Σύνθεση πυρρολο-βενζαζεπινών, -βενζοδιαζεπινών, -βενζοτριαζοκινών και -κινοξαλινών από παράγωγα του πυρρολίου

Abstract

In the present thesis we have presented the synthesis of pyrrolo[3 ,2 -c][l]benzazepines and pyrrolo[l,2-c][1.3]benzodiazepines from (2 -aminophenyl)(pyrrol-2 -yl)methanone 189 and pyrrolo[l,2 -<?]quinoxalines and pyrrolo[l,2-c][1.3.6]benzotriazocines from A/»(alkyl or aryl)-l-(2-nitrophenyl)-l//-pyrrole-2-carboxamides 243 and 246. Thus, reaction of 189 with thiophosgene afforded isothiocyanate 190, which in the presence of potassium carbonate cyclized to pyrrolo[l,2-c][1.3]benzodiazepine 199, while in the presence of aluminum chloride (III) cyclized to pyrrolo[3,2-c][l]benzazepine 191. Also, ^compound 192, which was prepared by reduction of 189, reacted withthiophosgene at low temperature affording rapidly the unstable isothiocyanate 200. This showed that there is increased reactivity and instability invoked by the absence of the carbonyl group from the molecule of 189. Compound 200 cyclized to pyrrolo[l,2-c][l .3]benzodiazepine 201 in the presence of potassium carbonate. The reactions of 189 just described were repeated using triphosgene. Thus, reaction of 189 with triphosgene in the presence of triethyl amine (2 equiv.) afforded rapidly pyrrolo[l,2-c][ 1.3]benzodiazepine 203. Experiments were done in order to clarify the mechanism of the reaction and it was concluded that in the reaction mixture, unstable isocyanate 202 was formed, which cyclized during hydrolysis. When 189 reacted with an excess of triphosgene and triethylamine, the unstable carbamoyl chloride 205 was formed, that was not isolated but trapped by addition of pyrrolidine that gave pyrrolo[l,2-c][1.3]benzodiazepine 206. Thisshowed that 203 can be prepared by one-pot cyclization and introduction of a substituent atposition 6 . When 189 reacted with triphosgene in the presence of triethylamine (1 equiv.), theproduct was the dimer dibenzo[6,/)[1.5]diazocine 208 instead of the expected pyrrolo[3,2-c][l]benzazepine 207. An investigation of the mechanism of the reaction showed that in thepresence of 1 equiv. triethylamine, carbamoyl chloride 216 was formed which behaved as a <5-keto acid chloride and was thus transformed into the cyclic form 217 which then reacted withthe non-reacted 189, affording the dimmer 208. Reaction of 192 with triphosgene in the presence of triethylamine (2 equiv.) and then addition of sodium carbonate afforded pyrrolo[l,2-c][1.3]benzodiazepine 221. Also reaction of 192 with triphosgene in the presence of triethylamine (1 equiv.) afforded in low yield (because of extended polymerization due to the acidic conditions) pyrrolo[3 ,2 -c][l]benzazepine 2 2 2 , while abetter yield achieved in the presence of triethylamine (2 equiV.) and aluminum chloride (III). Pyrrolo[l,2-c][l.3]benzodiazepine 199 was chosen as the appropriate starting compound for the synthesis of 224 and the analogue of VPA-985, 225. Reductive desulfurisation of 199 afforded 226, oxidation of which afforded 224. 224 turned out to be very reactive in the presence of water and it ring opened towards the amide 227. Thissuggested that 224 cannot behave as an alkylating agent of DNA in the way that anthramycinreacts. Reduction of 226 afforded 228, at position 6 of which the appropriate substituent wasadded by amide bond formation, resulting the desirable product 225. Carboxamides 243α,γ and 246α-γ,ε reacted with sodium hydride in DMF to afford, through denitrocyclization, pyrrolo[l,2-n]qouinoxalinones 247α-ζ. Experiments carried out in order to clarify the mechanism of the reaction. It was proved that a Smiles rearrangement took place, and that cyclization took place from both amide and pyrrole nitrogen to give 2 products. The products 248α-δ of the Smiles rearrangement of amides 243α,γ and 246α,γ were isolated in good yield when the above reaction was carried out in THF. Amides 248α,δ were reduced to amines 263α,β which when reacted with thiophosgene afforded isothiocyanates 264α,β. The study of the NMR spectra of 248α-δ, 263α,β and 264α,β and the crystal structure of 248a suggested that the conformation of these molecules favours the formation of the pyrrolo[l,2-c][1.3.6]benzotriazocine ring system. Compound 264a in DMF and in the presence of potassium carbonate afforded pyrrolo[l,2-c][1.3.6]benzotriazocine 265a while 264β under the same reaction conditions afforded benzimidazolthione 267 through atransannular reaction. 265β was isolated when 264β reacted with sodium hydride in THF. Inaddition, reaction of the amines 263α,β with triphosgene in THF in the presence of sodiumhydride afforded the corresponding pyrrolo[l,2-c][1.3.6]benzotriazocines 275α,β. Compounds 265α,β and 275α,β are sensitive towards ring opening due to the torsion of the molecule and β are much more sensitive than a. Finally, attempted synthesis of amines 282α,β by reduction of amides 263α,β using lithium aluminum hydride, that aimed at the synthesis of pyrrolo[l,2-c] 1.3.6]benzotriazocines bearing an sp3 carbon on the triazocine ring, afforded benzimidazole 285 (from 263a) and amide 287 (from 263β).

Στην παρούσα διατριβή παρουσιάστηκε η σύνθεση πυρρολχ>[3,2-ο][1]βενζαζεπινών και πυρρολο[1,2-ε][1.3]βενζοδιαζεπινών από την (2-αμινοφαινυλο)(πυρρολ-2-υλο)μεθανόνη 189 και πυρρολο[1,2-β]κινοξαλινών και πυρρολο[1,2-^][1.3.6]βενζοτριαζοκινών από τα Ν-(αλκυΐο ή αρυλο)-1-(2-νιτροφαινυλχ))-1//-7Π>ρρολιο-2 -καρβοξαμίδια 243 και 246. Συγκεκριμένα η 189 αντιδρώντας με θειοφωσγένιο έδωσε την ισοθειοκυανική ένωση 190, η οποία παρουσία ανθρακικού καλίου κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[1,2 -ο][1.3]βενζοδιαζεπίνη 199, ενώ παρουσία χλωριούχου αργιλίου (III) κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[3,2-<?][1]βενζαζεπίνη 191. Επίσης η 192, προϊόν αναγωγής της 189, αντιδρώντας με θειοφωσγένιο σε χαμηλή θερμοκρασία έδωσε ταχύτατα την αρκετά ασταθή ισοθειοκυανική ένωση 20 0 υποδεικνύοντας την μεγάλη δραστικότητα αλλά και αστάθεια που προκάλεσε η απουσία του καρβονυλίου από το μόριο της 189. Η 200 παρουσία ανθρακικού καλίου κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[1,2-ε][1.3]βενζοδιαζεπίνη 201. Στη συνέχεια επιχειρήθηκαν οι παραπάνω αντιδράσεις της 189 με τη χρήση τριφωσγενίου. Η 189 αντιδρώντας με τριφωσγένιο παρουσία τριαιθυλαμίνης (2 ισοδύναμα) έδωσε ταχύτατα την πυρρολο[1,2^][1.3]βενζοδιαζεπίνη 203. Πειράματα που έγιναν για την διερεύνηση του μηχανισμού της αντίδρασης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σχηματίζεται στο μίγμα της αντίδρασης η ασταθής ισοκυανική ένωση 20 2 η οποία κατά την υδρόλυση κυκλοποιείται προς την 203. Επίσης όταν η 189 αντέδρασε με περίσσεια τριφωσγενίου και τριαιθυλαμίνης, έδωσε το ασταθές χλωρίδιο 205, το οποίο δεν απομονώθηκε αλλά παγιδεύτηκε από πυρρολιδίνη προς την πυρρολο[1,2-ά|[1.3]βενζοδιαζεπίνη 206. Αυτό έδειξε ότι σε ένα στάδιο μπορεί να γίνει κυκλοποίηση και εισαγωγή υποκαταστάτη στη θέση 6 .Όταν η 189 αντέδρασε με τριφωσγένιο παρουσία 1 ισοδυνάμου τριαιθυλαμίνης, το αποτέλεσμα ήταν, αντί της πυρρολο[3,2-ί:][1]βενζαζεπίνης 207, διμερισμός προς τη διβενζο[Ζ>,/)[1.5]διαζοκίνη 208. Η μελέτη του μηχανισμού της αντίδρασης κατέληξε στο συμπέρασμα ότι παρουσία 1 ισοδυνάμου τριαιθυλαμίνης σχηματίζεται το καρβαμοϋλοχλωρίδιο 216, το οποίο συμπεριφέρεται ως χλωρίδιο δ-κέτο οξέος με αποτέλεσμα να υφίσταται με την κυκλική μορφή 217, η οποία αντιδρώντας με τη μη αντιδρώσασα 189 δίνει το προϊόν διμερισμού. Η 192 αντιδρώντας με τριφωσγένιο παρουσία 2 ισοδύναμων τριαιθυλαμίνης και στη συνέχεια προσθήκη ανθρακικού καλίου κυκλοποιήθηκε προς την πυρρολο[1,2 -c][l .3]βενζοδιαζεπίνη 221. Επίσης η 192 αντιδρώντας με τριφωσγένιο παρουσία 1 ισοδύναμου τριαιθυλαμίνης έδωσε σε χαμηλή απόδοση (λόγω εκτενούς πολυμερισμού εξαιτίας των όξινων συνθηκών) την πυρρολο[3,2-τ][1]βενζαζεπίνη 222, ενώ καλύτερη απόδοση επιτεύχθηκε όταν η αντίδραση έγινε παρουσία 2 ισοδύναμων τριαιθυλαμίνης καιχλωριούχου αργιλίου (III). Η πυρρολο[1,2-ο][1.3]βενζοδιαζεπίνη 199 επιλέχθηκε ως η κατάλληλη αρχική ένωση για τη σύνθεση της 224 και του ανάλογου VPA-985 225. Αναγωγική αποθείωση της 199 έδωσε την 226, οξείδωση της οποίας έδωσε την 224. Η 224 αποδείχθηκε εξαιρετικά δραστικήπαρουσία νερού με αποτέλεσμα τη μη αναστρέψιμη διάνοιξη του δακτυλίου προς το αμίδιο 227, υποδεικνύοντας ότι η 224 δεν μπορεί να έχει αλκολιωτική δράση στο DNA όπως η ανθραμυκίνη. Η 226 ανάχθηκε προς τη 228, στη θέση 6 της οποίας εισάχθηκε ο κατάλληλος υποκαταστάτης με σχηματισμό αμιδικών δεσμών, δίνοντας το επιθυμητό προϊόν 225. Τα καρβοξαμίδια 243α,γ και 246α-γ,ε παρουσία υδριδίου του νατρίου σε DMF έδωσαν μέσω απονιτροκυκλοποίησης τις πυρρολο[ 1,2~α]κινοξαλινόνες 247α-ζ. Πειράματα που έγιναν για τη διερεύνηση του μηχανισμού της αντίδρασης απέδειξαν ότι λαμβάνει χώρα και μετάθεση Smiles με αποτέλεσμα η κυκλοποίηση να γίνεται και από το αμιδικό και από το a πυρρολικό άζωτο, δίνοντας έτσι 2 προϊόντα. Τα προϊόντα 248α-δ της μετάθεσης Smiles των αμιδίων 243α,γ και 246α,γ απομονώθηκαν σε καλή απόδοση όταν η παραπάνω αντίδραση έγινε σε THF. Τα αμίδια 248α,δ ανάχθηκαν προς τις αμίνες 263α,β οι οποίες αντιδρώντας με θειοφωσγένιο έδωσαν τις ισοθειοκυανικές ενώσεις 264α,β. Μελέτη των φασμάτων NMR των ενώσεων 248α-δ, 263α,β και 264α,β καθώς και η κρυσταλλική δομή της 248α υπέδειξαν ότι τα μόρια αυτά έχουν διαμόρφωση ευνοϊκή για το σχηματισμό του πυρρολο[1,2-c][l 3.6]βενζοτριαζοκινικού δακτυλίου. Η 264α σε DMF παρουσία ανθρακικού καλίου έδωσε την πυρρολο[1,2-ο][1.3.6]βενζοτριαζοκίνη 265α ενώ η 264β κάτω από τις ίδιες συνθήκες έδωσε τηβενζομιδαζολθειόνη 267 μέσω ενδοκυκλικής αντίδρασης. Η 265β απομονώθηκε όταν η 264β αντέδρασε με υδρίδιο του νατρίου σε THF. Επίσης οι αμίνες 263α,β αντιδρώντας με τριφωσγένιο σε THF παρουσία υδριδίου του νατρίου έδωσαν τις αντίστοιχες πυρρολο[1,2-ε][1.3 .6 ]βενζοτριαζοκίνες 275α,β. Οι 265α,β και 275α,β είναι ευαίσθητες στη διάνοιξη του δακτυλίου λόγω της τάσης του μορίου, με τις β πολύ πιο ευαίσθητες από τις α. Τέλος προσπάθεια αναγωγής των αμιδίων 263α,β προς τις αμίνες 282α,β με λίθιο αργίλιο υδρίδιο, με απώτερο σκοπό τη σύνθεση πυρρολο[1,2-c][ 1.3.6]βενζοτριαζοκινών περιεχόντων έναν sp3 άνθρακα στον τριαζοκινικό δακτύλιο, είχε ως αποτέλεσμα το βενζιμιδαζόλιο 285 και το αμίδιο 287 αντίστοιχα.