Μελέτη της λοίμωξης από το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο

Abstract

Myelodysplastic syndromes (MDS) are defined as heterogeneous clonal disorders, caused by intrinsic defects in hematopoietic stem cells; the term MDS includes a diverse group of diseases in which the bone marrow production of blood cells is disrupted. Immunophenotypic aberrancies, along with disorders in the number of peripheral blood (PB) cells are common in this disease. Patients suffer morbidity from associated cytopenias leading to an increased risk of infection, transfusion-dependent anemia and bleeding. In spite of the wealth of information on therapeutic options, little is known about the epidemiology of MDS including risk factors. H. pylori (Hp) is a curved spiral gram negative bacterium that colonizes the gastric mucosa of most humans worldwide, mainly affecting older adults in the developed world including Greece; more than half of the world’s population is infected with this bacterium. It is listed as a class I carcinogen according to World Health Organization, being the leading cause of gastric cancer worldwide. It is associated with various upper gastrointestinal diseases and extra-digestive conditions including idiopathic thrombocytopenic purpura or iron-deficiency anemia. The number of important studies revealing such associations suggests that pathogenic mechanisms may link this infection with many diseases of unknown etiology. To determine the frequency of Helicobacter pylori infection (Hp-I) in 73 patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and 40 controls, Hp serologic analysis and ¹³C-urease breath test (INFAI) were evaluated. Gastric mucosal biopsy specimens were obtained for Hp-I presence by rapid urease test (CLO) and Cresyl violet staining. Peripheral blood (PB) flow cytometry for CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 and CD34 was conducted in 35 patients and in controls. When compared with controls, Hp-I was detected by: (a) serology in 75.34% of patients (p=0.000), (b) INFAI in 57.69% of patients, (c) CLO in 60.71% of patients and (d) histological confirmation in 80.36% of patients (p=0.001). No correlation between expression of CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, leukaemic transformation or death and Hp-I was observed. However, in 20 cases, significant variation in the PB lymphocytic proportion was ascertained, in contrast to the expected MDS ratio, possibly attributed to Hp-I. In conclusion, the increased prevalence of Hp-I among the MDS patients is an interesting finding, hinting that there might be a link between Hp-I and MDS and requiring further investigation. This may indicate a common factor causing susceptibilities to both MDS and Hp-I or that Hp might influence MDS pathophysiology. However, there is no evidence of an existing causal relationship between Hp-I and MDS, although such a possibility cannot be entirely ruled out. The prospect of a chronic Hp-I causing continuous stimulation, fatigue and distress of the bone marrow deposits, thereby leading to alterations facilitating the induction of MDS, is intriguing.

Ο όρος ΜΔΣ περιλαμβάνει ετερογενή κλωνικά νοσήματα, που προκαλούνται από ενδογενείς διαταραχές στο επίπεδο του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου. Σε ασθενείς με ΜΔΣ διαταράσσεται η ομαλή παραγωγή των κυτταρικών σειρών από το μυελό των οστών. Ανοσοφαινοτυπικές παρεκκλίσεις από το φυσιολογικό, καθώς και διαταραχές στον αριθμό των κυττάρων του περιφερικού αίματος, είναι συχνές στο νόσημα αυτό. Η θνησιμότητα οφείλεται στις κυτταροπενίες, που οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων, αναιμία εξαρτώμενη από μεταγγίσεις και αιμορραγική διάθεση. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για την επιδημιολογία των ΜΔΣ, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων κινδύνου. Το Hp είναι ένα Gram αρνητικό, σπειροειδές βακτηρίδιο, που εντοπίζεται στο γαστρικό βλεννογόνο των περισσότερων ατόμων παγκοσμίως, επηρεάζοντας κυρίως τους ηλικιωμένους του αναπτυγμένου κόσμου, μεταξύ των οποίων και της Ελλάδας. Πάνω από το μισό του πληθυσμού της Γης είναι μολυσμένο με το βακτήριο. Θεωρείται 1ης τάξεως καρκινογόνο, σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας, αφού είναι το κύριο αίτιο του γαστρικού καρκίνου σε όλη την υφήλιο. Το Hp συσχετίζεται με ποικίλα νοσήματα του ανώτερου γαστρεντερικού και με καταστάσεις που δεν αφορούν το πεπτικό σύστημα, όπως η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα ή η σιδηροπενική αναιμία. Σε 73 ασθενείς με ΜΔΣ, όσο και σε 40 υγιείς μάρτυρες προσδιορίστηκε ο τίτλος των anti-Hp IgG αντισωμάτων. Σε όλους τους υγιείς μάρτυρες και σε 56 από τους 73 ασθενείς με ΜΔΣ πραγματοποιήθηκε γαστροσκόπηση με ταυτόχρονη λήψη δειγμάτων βιοψίας από το βλεννογόνο του στομάχου για την εντόπιση του Hp ιστολογικά με τη χρώση Cresyl Violet, αλλά και με το CLO τεστ. Οι εναπομείναντες 17 ασθενείς με ΜΔΣ εκτιμήθηκαν με το τεστ αναπνοής INFAI, το οποίο έγινε και σε όσες λοιπές περιπτώσεις ασθενών ήταν εφικτό. Ακόμα, κυτταρομετρία ροής σε δείγματα περιφερικού αίματος διενεργήθηκε σε 35 ασθενείς με ΜΔΣ και σε όλους τους υγιείς μάρτυρες. Στις άνω περιπτώσεις χρησιμοποιήθηκαν anti-CD3, -CD4, -CD8, -CD14, -CD19, -CD34 και -CD45 αντισώματα στον κυτταρομετρητή ροής EPICS XL-MCL (Beckman Coulter) με την τεχνική ανοσοφθορισμού fluorescence-activated cell sorting (FACS) και με χρήση διπλού φθορισμού. Όταν συγκρίθηκε με τους μάρτυρες, η Hp-λοίμωξη εντοπίστηκε: (α) ορολογικώς στο 75,34% των ασθενών (p=0,000), (β) με το INFAI τεστ στο 57,69% των ασθενών, (γ) με το CLO τεστ στο 60,71% των ασθενών και (δ) με ιστολογική επιβεβαίωση στο 80,36% των ασθενών (p=0,001). Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση ανάμεσα στην Hp-λοίμωξη και στην έκφραση των CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, τη λευχαιμική εκτροπή και το θάνατο. Ωστόσο, σε 20 περιπτώσεις, εντοπίστηκε σημαντική απόκλιση στην αναλογία των λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών, σε αντίθεση με την αναμενόμενη αναλογία λόγω του ΜΔΣ, γεγονός που πιθανότατα αποδόθηκε στην Hp-λοίμωξη. Συμπερασματικά, η αυξημένη συχνότητα της Hp-λοίμωξης ανάμεσα σε Έλληνες ασθενείς με ΜΔΣ είναι ένα ενδιαφέρον εύρημα, το οποίο υπαινίσσεται ότι θα μπορούσε να υπάρχει συνδετικός κρίκος μεταξύ της λοίμωξης και του ΜΔΣ ή ότι το Hp θα ήταν εφικτό να επηρεάζει την παθοφυσιολογία του ΜΔΣ. Το άνω αποτέλεσμα απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Είναι δυνατή η ύπαρξη ενός κοινού παράγοντα που καθιστά τα άτομα επιρρεπή τόσο στην Hp-λοίμωξη, όσο και στο ΜΔΣ. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αποδείξεις υπάρχουσας αιτιολογικής σχέσης ανάμεσα στην Hp-λοίμωξη και τα ΜΔΣ, παρότι μια τέτοια πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί τελείως. Η υπόθεση της χρόνιας Hp-λοίμωξης που προκαλεί συνεχή διέγερση, κόπωση, stress και εξάντληση των αποθεμάτων του μυελού των οστών, οδηγώντας σε διαταραχές που ενδεχομένως διευκολύνουν την πρόκληση του ΜΔΣ, είναι ελκυστική.