Σύγκριτικη μελέτη χαμηλής και υψηλής δόσης ατορβαστατίνης στη λειτουργικότητα των μεγάλων αρτηριών, στη λειτουργία των ενδοθηλίου και στα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ισχαιμικής αιτιολογίας

Abstract

Background: Heart failure (HF) is a syndrome characterized by disturbance of balancebetween proinflammatory and anti-inflammatory cytokines and its mortality is expectedto grow over the coming decades. Endothelial dysfunction and increased arterialstiffness are observed in patients with heart failure and appear to be involved in theclinical manifestations and evolution of the syndrome. Statins beyond their lipidlowering properties exert a beneficial effect on endothelial function in patients withatherosclerosis.Purpose: In this study, we investigated the impact of high and low dose atorvastatin onendothelial function, large arteries properties, endothelial progenitor cells (EPC),indices of left ventricular remodeling and on inflammatory markets in patients withischemic HF.Methods: We studied the effect of 4 weeks administration of atorvastatin in 23 patientswith ischemic HF. The study was carried out on two separate arms, one withatorvastatin 40mg/d and one with atorvastatin 10mg/d (randomized, double-blind, crossoverdesign). Endothelial function was evaluated by flow mediated dilation (FMD) inthe brachial artery and arterial stiffness by augmentation index (AIx). EPCs wereidentified through their expression of CD34, KDR, and CD133 by flow cytometry.Serum levels of tumor necrosis factor alpha (TNFα), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and intracellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) were measured as biomarkers ofinflammatory status, left ventricular remodeling and endothelial function, respectively,while, b-type natriuretic peptide (BNP) was measured as a marker of left ventricularfunction.Results: Compared to baseline, atorvastatin 40mg/d significantly improved FMDvalues (3.16±2.98 % vs. 6.05±2.45 %, p=0.001), AIx values (26.32±8.52% εν.23.45±8.90%, p=0.04) and circulating levels of EPCs [175 (143-232) vs. 362 (209-456)cells/ml, p=0.002]. In addition, compared to baseline measurements, treatment withatorvastatin 40mg/d resulted in significantly decreased levels of serum TNFα [1.08(0.79-1.35)pg/ml vs. 0.85 (0.68-1.24)pg/ml, p=0.01], ΜMP-9 levels [287 (182-465)ng/ml vs. 251 (161-440)ng/ml, p=0.04] and of ICAM-1 levels [303 (236-318)ng/mlvs. 227 (189-329)ng/ml, p<0.001]. Treatment with atorvastatin 40mg/d has no impact in BNP levels while treatment with atorvastatin 10mg/d beneficially affect only levels ofEPC and TNFα. Multiple linear regression analysis showed that only creatinineclearance levels were statistically significant associated with increase in FMD levelsafter adjustment for factors such as baseline total cholesterol and triglycerides levels,smoking, presence of diabetes, hypertension, age, and ejection fraction of left ventricle.Interestingly, after adjustments for the aforementioned confounders for every 10ml/minincreased in creatinine clearance treatment with atorvastatin is anticipated to results in amean increased of FMD up to 0.9%.Conclusion: Short term treatment with 40mg/d of atorvastatin exerts beneficial impacton arterial wall properties, on EPC, on inflammatory markets and on indices of leftventricle remodeling in ischemic heart failure patients.

Εισαγωγή: Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) αποτελεί σύνδρομο πουχαρακτηρίζεται από διαταραχή τις ισορροπίας μεταξύ προφλεγμονοδών καιαντιφλεγμονοδών κυτοκινών και του οποίου η θνησιμότητα αναμένεται να αυξηθεί τιςπροσεχείς δεκαετίες. Στους πάσχοντες δε από ΚΑ παρατηρείται ενδοθηλιακήδυσλειτουργία και αύξηση της αρτηριακής σκληρίας μηχανισμού που φαίνεται νασυμμετέχει στις κλινικές εκδηλώσεις και την εξέλιξη του συνδρόμου. Οι στατίνες πέρααπό τις υπολιπιδαιμικές τους δράσεις ασκούν ευνοϊκή επίδραση στην ενδοθηλιακήλειτουργία των πασχόντων από αθηροσκλήρωση.Σκοπός: Στην παρούσα έρευνα μελετήθηκε το αποτέλεσμα της χορήγησηςυψηλής και χαμηλής δόσης ατορβαστατίνης στην λειτουργικότητα των μεγάλωναρτηριών, στη λειτουργία του ενδοθηλίου, στον αριθμό των κυκλοφορούντωνενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (ΕΠΚ), σε φλεγμονώδεις δείκτες και σε δείκτεςαναδιαμόρφωσης της αριστεράς κοιλίας πασχόντων από καρδιακή ανεπάρκειαισχαιμικής αιτιολογίας.Υλικό και μέθοδος: Μελετήθηκε το αποτέλεσμα της βραχυχρόνιας (τέσσεριςεβδομάδες) από του στόματος χορήγησης ατορβαστατίνης σε 23 πάσχοντες από ΚΑισχαιμικής αιτιολογίας που δεν ελάμβαναν ή είχαν διακόψει την αγωγή με στατίνη γιατουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε δύο ξεχωριστάσκέλη ένα με ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα και ένα με 10mg/ημέρα (τυχαιοποιημένηδιπλά τυφλή διασταυρούμενη μελέτη). Μετρήσεις έγιναν στην αρχή και στο τέλος τουδιαστήματος θεραπείας των τεσσάρων εβδομάδων σε κάθε σκέλος της μελέτης. Ηενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε με την υπερηχογραφική μέτρηση τηςενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (FMD) και η αρτηριακή σκληρία με τημέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) και το δείκτη ενίσχυσης τωνανακλωμένων κυμάτων (AI75). Ο αριθμός των ΕΠΚ όπως αυτά ταυτοποιούνται με τηνανίχνευση του τριπλού δείκτη CD34+/KDR+/CD133+ έγινε με κυτταρομετρία ροής.Μετρήθηκαν επίσης με ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA) τα επίπεδα στον ορό τηςμεταλλοπρωτεινάσης-9 (MMP-9), του ενδοκυτταρικού μορίου προσκόλλησης-1(ICAM-1), του ογκωτικού νεκρωτικού παράγοντα άλφα (TNFα) και τηςιντερελευκίνης-6 (IL-6). Προσδιορίστηκαν οι τιμές της ολικής, LDL και HDL χοληστερόλης καθώς και τα επίπεδα του Β τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου στον ορότων πασχόντων (BNP).Αποτελέσματα: Η χορήγηση ατορβαστατίνης 40mg/ημέρα για 4 εβδομάδες είχεως αποτέλεσμα σε σχέση με τις βασικές μετρήσεις στατιστικά σημαντική βελτίωση τουFMD (3,16±2,98 % εν. 6,05±2,45 %, p=0,001), μείωση του δείκτη ενίσχυσης τωνανακλωμένων κυμάτων ΑΙ75 (26,32±8,52% εν. 23,45±8,90%, p=0,04), αύξηση τωνκυκλοφορούντων ΕΠΚ από 175 (143-232) σε 362 (209-456) κύτταρα/ml (p=0,002),μείωση του TNFα [1,08(0,79-1,35)pg/ml εν. 0,85(0,68-1,24)pg/ml, p=0,01], μείωση σταεπίπεδα του ICAM-1 [303(236-318)ng/ml εν. 227(189-329)ng/ml, p<0,001] και σταεπίπεδα του MMP-9 [287(182-465)ng/ml εν. 251(161-440)ng/ml, p=0,04]. Η θεραπείαμε ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα δεν επηρέασε τα επίπεδα του BNP. Η θεραπεία μεατορβαστατίνη 10mg/ημέρα βελτίωσε σημαντικά μόνο τα επίπεδα τωνκυκλοφορούντων ΕΠΚ και του TNFα. Ανάλυση πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησηςέδειξε ότι μόνο τα επίπεδα κάθαρσης κρεατινίνης σχετίζονταν στατιστικά σημαντικά μετη βελτίωση του FMD μετά τη θεραπεία με ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα και μετά απόπροσαρμογή για παράγοντες όπως τα βασικά επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, ταεπίπεδα τριγλυκεριδίων, τις καπνιστικές συνήθειες, την ύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη,την ύπαρξη υπέρτασης, την ηλικία και το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας.Έτσι για κάθε αύξηση των επιπέδων του ρυθμού σπειραματικής διήθησης κατά10ml/min, η χορήγηση ατορβαστατίνης 40mg/ημέρα, αναμένεται να προκαλέσει μίακατά μέσο όρο αύξηση Delta της ενδοθηλιεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (FMD) κατά0,9%.Συμπέρασμα: Η βραχυχρόνια χορήγηση υψηλής δόσης ατορβαστατίνης έχειευεργετικά αποτελέσματα στην ενδοθηλιακή λειτουργία, στις ιδιότητες του αρτηριακούτοιχώματος, στα ΕΠΚ, σε φλεγμονώδεις δείκτες και σε δείκτες αναδιαμόρφωσης τηςαριστεράς κοιλίας πασχόντων από ΚΑ ισχαιμικής αιτιολογίας. Οι ευεργετικές δε αυτέςδράσεις φαίνεται ότι ακολουθούν ένα δοσοεξαρτώμενο προτυπο.