Άσθμα από ασπιρίνη και άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

Abstract

Introduction: Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the airways in which various types of cells like eosinophils, lymphocytes, mast cells, neutrophils and dendritic cells take part. Asthma is manifested with increased hyperresponsiveness of the airways promoting airflow limitation which is usually reversible either spontaneously or with proper medications. Aspirin and several others Non Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) induce further inflammation of respiratory tract in some asthmatic patients through a complex pathophysiological mechanism which includes COX-1 inhibition, overproduction of leukotrienes and genetic variations in the expression of inflammatory mediators. Aim: The main purpose of this study is to investigate the variations of exhaled Nitric Oxide (FeNO) in patients with Aspirin Exacerbated Respiratory Disease (AERD), during oral challenge procedures with three categories of NSAIDs: Aspirin (a COX-1 and COX-2 inhibitor), Nimesulide (a partially selective COX-2 inhibitor) and celecoxib (a selective COX-2 inhibitor). Secondary objective of this study is to investigate the prevalence of NSAID intolerance in a sample of asthmatic population of Northern Greece. Methods: For the purpose of this study, 60 people were included, 40 women and 20 men with an average age ± SD of 54,2 ± 6,04 years. Three study groups were formed: group A, which included 15 healthy individuals, group B, which included 15 patients with bronchial asthma without a history of NSAID intolerance, and group C which included 30 patients with asthma and a medical history suggestive of AERD, with positive Oral Aspirin Challenge (OAC). All the participants in the study underwent evaluation of the inclusion and exclusion criteria during their first visit. A second visit followed 7-10 days later, in which oral challenge with placebo was performed. The next day all the participants were submitted to OAC. Patients with positive OAC remained under constant medical supervision for at least six hours after the end of challenge. Visit four took place 7-10 days later and the participants underwent oral challenge with a partially selective COX-2 inhibitor. During the last visit which took place 7-10 days later, the participants underwent oral challenge with a selective COX-2 inhibitor. During all the challenge procedures, measurements of FEV1 and FeNO were carried out before the start of every challenge and every 45 minutes afterwards. Results: Aspirin and NSAID intolerance was found to be present at 12,9% in a sample of 937 asthmatic patients, after a review of their electronically registered medical history data. OAC was positive in 30 of the 39 patients submitted to it (76,9%). FeNO during OAC was statistically significant only in patients with AERD, compared both to the other groups (p<0,001), as well as to administration of placebo (p<0,001). Oral challenge with nimesulide was positive in four patients with AERD (13,3%). Levels of FeNO during nimesulide challenge were statistically significant only in the patients of group C, compared both to the other groups (p<0,001). There was a statistically significant correlation between positive bronchial reaction and FeNO increase (χ² = 16,133, p<0,001 and with Fisher's exact test p<0,001. During the oral challenge with celecoxib, none of the participants experienced any symptoms. A very small (ΔΝΟ=2,36 ppb and ΔΝΟ%=9,87%) but statistically important p<0,05 increase in FeNO occurred in group C during this challenge. The differences of FeNO levels in similar time points of oral challenge in group C where statistically very important (p<0,001) between the three categories of NSAIDs used. CONCLUSION: Intolerance to NSAIDs in the asthmatic population of Northern Greece seems to be rather high (12,9%), while OAC in patients with medical history suggestive of AERD has a high sensitivity (76,9%). During every oral challenge with NSAIDs, FeNO levels increased only in patients with AERD. The difference in the final FeNO increase between the three categories of NSAIDs used, reflects the varying potency of those categories in promoting inflammatory response in AERD patients, and establishes the greater safety of using selective COX-2 inhibitors in these patients. The increasing availability of FeNO-measuring devices in clinical practice, and the fact that FeNO measurement is a non-invasive, easy, fast and relatively inexpensive test, leaves room for further studies in order to further clarify the role of FeNO in diagnosis and management of patients with possible or confirmed AERD.

Εισαγωγή: Το βρογχικό άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή των αεραγωγών στην οποία συμμετέχουν διάφορα είδη κυττάρων όπως εωσινόφιλα, λεμφοκύτταρα, σιτευτικά, μακροφάγα, ουδετερόφιλα και δενδριτικά κύτταρα. Εκφράζεται με αυξημένη υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών η οποία προκαλεί περιορισμό της ροής του αέρος που είναι συχνά αναστρέψιμος είτε αυτόματα είτε με την κατάλληλη αγωγή. Η ασπιρίνη και τα υπόλοιπα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (ΜΣΑΦ) προκαλούν σε κάποιους ασθματικούς ασθενείς επιδείνωση της φλεγμονής του αναπνευστικού συστήματος μέσω ενός πολύπλοκου παθοφυσιολογικού μηχανισμού στον οποίο συμπεριλαμβάνονται η αναστολή των παραγώγων της COX-1, η υπερπαραγωγή λευκοτριενίων και γενετικές διαφορές στην έκφραση διαφόρων μεσολαβητών της φλεγμονής. Σκοπός: Με την παρούσα μελέτη επιχειρήθηκε να προσδιοριστούν οι μεταβολές του εκπνεόμενου NO (FeNO) ως δείκτη φλεγμονής των αεραγωγών, σε ασθενείς με Αναπνευστική Νόσο Επιδεινούμενη από την Ασπιρίνη (ΕΑΔΑ), κατά τη διάρκεια πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση τριών κατηγοριών ΜΣΑΦ: ασπιρίνης (COX-1 και COX-2 αναστολέας), νιμεσουλίδης (μερικώς εκλεκτικός COX-2 αναστολέας) και σελεκοξίμπης (εκλεκτικός COX-2 αναστολέας). Επιπρόσθετα, επιχειρήθηκε να ανευρεθεί το ποσοστό δυσανοχής σε ΜΣΑΦ ασθματικών ασθενών στη Βόρειο Ελλάδα. Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 60 άτομα, 40 γυναίκες και 20 άνδρες, με μέση ηλικία και τυπική απόκλιση 54,2 ± 6,04 έτη. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες: Η ομάδα Α περιελάμβανε 15 υγιείς εθελοντές, η ομάδα Β 15 ασθενείς με βρογχικό άσθμα χωρίς ιστορικό δυσανεξίας σε ΜΣΑΦ και η ομάδα Γ 30 ασθενείς με άσθμα και ιστορικό συμβατό με ΕΑΔΑ στους οποίους η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης απέβη θετική. Όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη υποβλήθηκαν κατά την πρώτη επίσκεψη στον έλεγχο όλων των κριτηρίων εισαγωγής και αποκλεισμού. Ακολούθησε η δεύτερη επίσκεψη μετά από διάστημα 7-10 ημερών όπου διενεργήθηκε η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορηγούμενο εικονικό φάρμακο (placebo). Την επόμενη ημέρα διενεργήθηκε η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης. Οι ασθενείς στους οποίους η πρόκληση ήταν θετική παρέμειναν στο νοσοκομείο υπό συνεχή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση για τουλάχιστον 6 ώρες μετά. Ακολούθησε η τέταρτη επίσκεψη μετά από διάστημα 7-10 ημερών, όπου διενεργήθηκε η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορηγούμενο μερικώς εκλεκτικό COX-2 αναστολέα. Η τελευταία επίσκεψη διενεργήθηκε 7-10 ημέρες αργότερα και οι συμμετέχοντες στη μελέτη υποβλήθηκαν σε δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορηγούμενο COX-2 αναστολέα. Σε όλες τις δοκιμασίες πρόκλησης διενεργήθηκε προσδιορισμός το FEV1 και του εκπνεόμενου FeΝΟ πριν την έναρξη και ανά 45 λεπτά καθ’ όλη τη διάρκεια της πρόκλησης. Αποτελέσματα: Η δυσανεξία στην ασπιρίνη και στα υπόλοιπα ΜΣΑΦ υπολογίστηκε στο 12,9% ενός δείγματος 937 ασθματικών ασθενών, μετά από ανασκόπηση του ηλεκτρονικά καταγεγραμμένου τους ιατρικού ιστορικού . Η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης (OAC), απέβη θετική σε 30 από τους 39 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αυτή (76,9%). Το FeNO κατά τη διάρκεια της OAC παρουσίασε στατιστικά σημαντική αύξηση μόνο στους ασθενείς με ΕΑΔΑ, τόσο σε σχέση με τις άλλες ομάδες (p<0,001) όσο και σε σχέση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση νιμεσουλίδης απέβη θετική σε 4 ασθενείς με ΕΑΔΑ ( 13,3%). Τα επίπεδα του FeNO παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση μόνο στην ομάδα Γ, τόσο σε σχέση με τις άλλες ομάδες Η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση νιμεσουλίδης απέβη θετική σε 4 ασθενείς με ΕΑΔΑ (13,3%). Τα επίπεδα του FeNO παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση μόνο στην ομάδα Γ, τόσο σε σχέση με τις άλλες ομάδες (p<0,001) όσο και σε σχέση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Επίσης παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση της θετικής βρογχικής αντίδρασης και της αύξησης του FeNO ( χ² = 16,133 , p<0,001 και με Fisher's exact test p<0,001. Η δοκιμασία πρόκλησης με από του στόματος χορήγηση σελεκοξίμπης δεν απέβη θετική σε κανέναν συμμετέχοντα στη μελέτη. Οι ασθενείς της ομάδας Γ παρουσίασαν στατιστικά σημαντική (p<0,05) αλλά σε απόλυτη τιμή πολύ μικρή (ΔΝΟ=2,36 ppb και ΔΝΟ%=9,87%) μεταβολή του FeNO στο τέλος της πρόκλησης με σελεκοξίμπη. Η μεταβολή του FeNO στους ασθενείς με ΕΑΔΑ παρουσίασε στατιστικά πολύ σημαντικές διαφορές (p<0,001) σε κάθε χρονικό σημείο των προκλήσεων με τις τρεις διαφορετικές κατηγορίες ΜΣΑΦ. Συμπέρασμα: Το ποσοστό δυσανεξίας σε ΜΣΑΦ στον ασθματικό πληθυσμό της Βορείου Ελλάδος φαίνεται να είναι αρκετά υψηλό (12,9%), ενώ η πρόκληση με ασπιρίνη σε ασθενείς με συμβατή συμπτωματολογία χαρακτηρίζεται από υψηλή ευαισθησία (76,9%). Το FeNO σε όλες τις προκλήσεις με από του στόματος χορήγηση ΜΣΑΦ αυξήθηκε στατιστικά σημαντικά μόνο στους ασθενείς με διεγνωσμένη ΕΑΔΑ. Oι διαφορές στην αύξηση του FeNO αντικατοπτρίζουν τη διαφορετική δυναμικότητα των τριών αυτών κατηγοριών ΜΣΑΦ στην πρόκληση φλεγμονής στο κατώτερο αναπνευστικό των ασθενών με ΕΑΔΑ, και τεκμηριώνουν την πολύ μεγαλύτερη ασφάλεια της χορήγησης εκλεκτικών COX-2 αναστολέων στους ασθενείς αυτούς. Με βάση τη συνεχώς αυξανόμενη διαθεσιμότητα συσκευών μέτρησης FeNO στην καθημερινή κλινική πράξη, και το γεγονός ότι πρόκειται για μια μη επεμβατική, εύκολη, γρήγορη και φθηνή εξέταση, η διενέργεια περαιτέρω μελετών θα μπορούσε να αποσαφηνίσει περισσότερο το ρόλο της τόσο στη διάγνωση, όσο και στην παρακολούθηση ασθενών με πιθανή ή επιβεβαιωμένη ΕΑΔΑ.