Σύνθεση τροποποιημένων νουκλεοζιτών

Abstract

The present thesis is concerned with the synthesis of modified nucleosides, especially carbocyclic and thia nucleosides as well as modified dinucleotides with a view to serve as precursors of ‘antisense’ oligonucleotides. In the first chapter, the syntheses of carbocyclic moieties of D- and L-homoaristeromycin were developed from carbohydrates as starting materials. The preparation of these compounds in enantiomerically pure form was achieved by mercuration of an heptadienoate ester followed by a highly diastereoselective reductive intramolecular radical cyclisation. The procedure can also be used for the synthesis of cyclopentane analogues from other sugars. The attempt to prepare the 2-nor-carba-oxetanocin-G (SQ 32,829) via a 4-exo intramolecular radical addition in an activated double bond is the main subject in the second chapter of the thesis. It was found out that the cyclisation was achieved but was followed by opening of the cyclobutane ring to give a product of 1,3-rearrangement. An alternative synthetic method for thiaheterocycles from lactols is developed in the same chapter. The 2-substituent thiapyrans and thiepines were prepared from non-hydroxylated lactols while thioglycosides were prepared from protected sugars having free hemiacetal groups. In the last chapter we report the preparation of thymidine modified dinucleotides with nitrones, hydroxylamine and amidoximes linkages, also, we discuss the attempt to prepare a dinucleotide with a backbone of a carbon chain with isoxazoline ring.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται τη σύνθεση τροποποιημένων νουκλεοζιτών, ιδιαίτερα καρβοκυκλικών νουκλεοζιτών και τροποποιημένων δινουκλεοτιδίων, ενώσεων πρόδρομων στη σύνθεση αντινοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων δεύτερης γενιάς. Στο πρώτο κεφάλαιο αναπτύσσεται μία νέα μέθοδος σύνθεσης εναντιομερώς καθαρών κυκλοπεντανικών παραγώγων που αποτελούν το σακχαρικό τμήμα D- και L-καρβοκυκλικών νουκλεοζιτών και άλλων βιολογικά ενεργών φυσικών ενώσεων. Η παρασκευή των ενώσεων επιτυγχάνεται μέσω ενός υδραργυρικού ενδιαμέσου, παράγωγο σακχάρου, από το οποίο με αναγωγική διαστερεοεκλεκτική ενδομοριακή κυκλοποίηση ριζών, απομονώνονται τα καρβα-σάκχαρα σε οπτικώς καθαρή μορφή. Η προσπάθεια σύνθεσης του νουκλεοζίτη 2΄-νορ-καρβα-οξετανοσίνη (SQ 32,829) αποτελεί μέρος από το δεύτερο κεφάλαιο της παρούσας διατριβής. Η σύνθεση του κυκλοβουτανικού δακτυλίου επιχειρήθηκε μέσω μίας 4-exo ενδομοριακής προσθήκης ρίζας σε διπλό δεσμό ενεργοποιημένο από το συνεργιστικό φαινόμενο των υποκαταστατών του. Όπως διαπιστώθηκε η κυκλοποίηση αυτή πραγματοποιήθηκε αλλά η τάση του συμπυκνωμένου κυκλοβουτανικού δακτυλίου οδήγησε σε ένα προϊόν μετάθεσης. Η απομόνωση μίας θειοκυκλικής ένωσης από ένα στάδιο της παραπάνω συνθετικής πορείας μας προκάλεσε το ενδιαφέρον για την ανάπτυξη μίας γενικής μεθοδολογίας σύνθεσης θειοσακχαρικών γλυκοζιτικών παραγώγων. Παρόμοια συνθετική πορεία σε πολυυδροξυλιωμένες ενώσεις δεν έχει εμφανιστεί στη βιβλιογραφία, γεγονός που της δίνει πρόσθετη αξία σε συνδυασμό με τη βιολογική δράση που εμφανίζουν πολλά θειογλυκοζιτικά παράγωγα. Στο τρίτο κεφάλαιο της διατριβής πραγματοποιούνται οι συνθέσεις τεσσάρων νέων τροποποιημένων στη γέφυρα δινουκλεοτιδίων. Στα τρία δινουκλεοτιδικά παράγωγα η "φυσική" φωσφοροδιεστερική ομάδα έχει αντικατασταθεί από γέφυρες με αζωτούχες ομάδες και συγκεκριμένα από μία νιτρόνη, μία υδροξυλαμίνη και μία αμιδοξίμη. Το τέταρτο διμερές παράγωγο φέρει ως γέφυρα μία ανθρακική αλυσίδα προ-οργανωμένη με ισοξαζολινικό δακτύλιο. Οι νέες σκελετικές τροποποιήσεις πιστεύεται ότι θα εμφανίσουν εξίσου καλές ιδιότητες υβριδισμού με παρόμοια τροποποιημένα διμερή παράγωγα. Η σύνθεση τους έγινε σε παράγωγα θυμιδίνης, παρασκευάζοντας τα δινουκλεοτίδια σε μορφή έτοιμων δομικών μονάδων για την αυτοματοποιημένη σύνθεση DNA.