Σύνθεση αζωτούχων παραγώγων των σακχάρων με πιθανή βιολογική δράση

Abstract

Azasugars concentrate a great interest since they could find applications in thetreatment of various deceases due to their capacity to inhibit glycosidases. Theirbiological activity is related with the stereochemistry of their hydroxyl substituentsand the development of new stereocontrolled methodologies for their synthesis is animportant synchronous synthetic target. All compounds, which are included in thesugar mimic family, have strong resemblance towards sugars concerning theirstructure and their functionality.In this thesis we describe the synthesis of azasugars applying different kind ofmethodologies. The first chapter refers to the synthesis of two newtrihydroxypyrrolizidines applying a new strategy which combined 1,3-dipolarcycloaddition and Mitsunobu reaction in order to form pyrrolizidine skeleton.In the second chapter we describe the efforts for the stereoselective synthesis of 7-epi-omocasuarine, an non natural product which is an inhibitor of amyloglycosidaseof Aspergilus niger. We also describe other similar efforts in synthesizing otheranalogues trying 1.3-dipolar cycloaddition of γ-hydroxy-crotonate towards fivememberd cyclic nitrones.The third part of this PhD thesis is referring at the effords towards the synthesis ofhomoDMDP and its analogues using the vinylene carbonate as a dipolophile and threefive member cyclic nitrones.In the fourth part we introduce a new, selective and fast method for the synthesisof hyacinthacine’s skeleton combining the 1,3-dipolar cycloaddition, using methylvinyl ketone, and reductive amination.In the last part we describe the synthesis of four intermediates that can lead to thesynthesis of different kinds of pyrrolizidines and indolizidines. In this effort our keystep was the ring closing methathesis reaction using 2nd generation Grubbs catalyst.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή αναφέρεται στην σύνθεση αζωτούχωνπαραγώγων σακχάρων ξεκινώντας από χειρόμορφες πρώτες ύλες όπως η D-ριβόζη,D-αραβινόζη και το L-τρυγικό οξύ.Ο κύριος στόχος της διατριβής είναι η ανάπτυξη κατάλληλων μεθοδολογιών πουοδηγούν στην σύνθεση αζασακχάρων συνδυάζοντας σύντομες μεθοδολογίες καιυψηλές αποδόσεις. Γνωρίζοντας την στενή δομική σχέση σακχάρων καιαζασακχάρων θελήσαμε να μεταφέρουμε την στερεοχημεία των αρχικών πρώτωνυλών στα τελικά μας προϊόντα. Η παρούσα διδακτορική διατριβή χωρίζεται σε πέντεκυρία κεφαλαία ανάλογα με την μεθοδολογία που έχει αναπτυχθεί για τονσχηματισμό του τελικού αζασακχαρικού σκελετού.Στο πρώτο κεφάλαιο, περιγράφεται η σύνθεση τριυδροξυλιωμένωνπυρρολιζιδινών μέσω μιας ακολουθίας αντιδράσεων που περιλαμβάνει την αντίδρασητης 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης και την αντίδραση Mitsunobu. Η προσπάθειααυτή βασίστηκε με μια άκυκλη νιτρόνη, ένωση που χαρακτηρίζεται ως «maskednitrones» και παρασκευάζεται εύκολα από λακτόλες με επίδραση Ν-αλκυλουδοξυλαμινών.Στο δεύτερο κεφάλαιο της διδακτορικής διατριβής, αναφέρεται η σύνθεσηπυρρολιζιδινών μέσω αντίδρασης 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης χρησιμοποιώνταςως διπολόφιλο τον γ-υδροξυκροτωνικό μεθυλεστέρα και κυκλικές νιτρόνεςπροερχόμενες από σάκχαρα όπως η D-ριβόζη και η D-αραβινόζη καθώς επίσης καινιτρόνη προερχόμενη από το L-τρυγικό οξύ.Στο τρίτο κεφάλαιο, επιχειρήθηκε η σύνθεση της homo-DMDP καθώς καιδομικών της ανάλογων μέσω της αντίδρασης της 1.3-διπολικής κυκλοπροσθήκηςχρησιμοποιώντας ως διπολόφιλο τον ανθρακικό βινυλεστέρα, ενώ μελετήθηκαν καιδιάφορες συνθήκες διάνοιξης του δεσμού αζώτου-οξυγόνου στον σχηματιζόμενοισοξαζολιδινικό δακτύλιο.Στο επόμενο κεφάλαιο, αναφέρεται η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας που συνδυάζειτην αντίδραση της 1.3-διπολικής κυκλοπροσθήκης και την αντίδραση της αναγωγικήςαμίνωσης. Με την στρατηγική αυτή συντεθήκαν μεθυλοπυρρολιζιδίνες καιυακινθασίνες σε εξαιρετικά υψηλές αποδόσεις. Στο τελευταίο κεφάλαιο της διδακτορικής διατριβής, χρησιμοποιώντας αντίδρασηRCM έγινε σύνθεση συνθετικών ενδιαμέσων που μπορούν να οδηγήσουν στονσχηματισμό βιβλιοθηκών ινδολιζιδινών και πυρρολιζιδινών. Σχηματίσθηκανπυρρολιζιδινικά και ινδολιζιδινικά παράγωγα που φέρουν ένα συζυγιακό σύστημααρκετά δραστικό σε αντιδράσεις 1.2- και 1.4- προσθήκης προκειμένου να οδηγήσουνσε ανάλογα παράγωγα.Οι ενώσεις που παρασκευάσθηκαν είναι νέες ενώσεις στην πλειοψηφία τους καιοι δομές τους αποδόθηκαν κυρίως με βάση τη μελέτη φασματοσκοπικών τουςδεδομένων.