Adaptive designs in phase II clinical trials

Abstract

Clinical trials play a very important role in the development process of new therapies. Recently there has been a rapid increase in the research and creation of new modern molecular agents, which makes necessary the development of more flexible and adaptive designs for the implementation of clinical trials. The objective of adaptive designs is to ensure direct and dynamic control of the effectiveness and the safety of a new treatment by allowing the adjustment of the elements of the study (i.e. sample size), during the study, in such a way that we will not sacrifice elements which arc associated with the credibility of the study (i.e statistical power) and also issues which concern ethical characteristics of the clinical trials. Under this light, the objective of this thesis is the investigation and the development of new flexible and adaptive clinical trial designs. Even though in the last years there is a huge progress in the comprehension of the pathophysiology for a great number of diseases and in the same a large number of new promising therapies have been developed, the 85% of these therapies fail at the early phases of clinical trials (Arrowsmith, 2011). One of the most important factors that could lead to an unsuccessful phase III clinical trial, is an inappropriate phase II study that provides inaccurate information about whether the therapy should proceed in a further phase III study or not (Gan et al., 2012). This is the reason why we have chosen to focus on the development of new adaptive designs for phase II clinical trials. Initially, we developed a new two-stage sample size re-estimation process, for phase II clinical trials, which enables as to adjust the required sample size based on the information given in the first stage and at the same time to maintain type I and II errors stable. While afterwards we addressed the issue that very often investigators face at the primary phases of clinical trials, which is the ambiguity in whether we have made the right choice of the targeted response level pA, which represents the level of response we believe the new therapy will have. For this reason we developed a new two-stage phase II adaptive design which allows as to adjust the response level target pA during the study, based on the data of the first stage. Based on the definition of the classical hypothesis of phase II clinical trials (H₀ : p ≤ p₀ vs HA : p ≥ pA), where p₀ is the response rate of the classical treatment and pa the target response level of the new therapy) we presented the misinterpretation problem that arises by the fact that the rejection of the null hypothesis (H₀ : p ≤ p₀) is not equivalent to the acceptance of the alternative hypothesis (HA : p ≥ pA) and vice versa which causes great confusion between statisticians and clinical investigators. In order to overcome this problem we developed a new phase II design in which we test two hypotheses sequentially (H₀₁: p ≤ p₀ vs HA₁ : p ≥ p0 and H₀₂ : p ≥ pA vs HA₂ : p < pA). The second null hypothesis (H₀₂) is tested only in the case that the first null hypothesis (H₀₁) is rejected and this fact makes the design more flexible. Finally due to the development, in the last years, of new cytostatic therapies which delay the progression of the disease without necessarily leading to its reduction or elimination we expanded the proposed design in the case that we use time-to-event as the endpoint for the evaluation of a phase II clinical trial.

Οι κλινικές μελέτες παίζουν ένα πολύ σημαντικό ρόλο στην διαδικασία ανάπτυξης νέων θεραπειών. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει ραγδαία αύξηση στην ερευνά και την δημιουργία νέων μοντέρνων μοριακών θεραπειών (modern molecular agents), γεγονός το οποίο καθιστά αναγκαία την ανάπτυξη πιο ευέλικτων και προσαρμόσιμων σχεδιασμών για την υλοποίηση των κλινικών μελετών. Στόχος των προσαρμοσμένων σχεδιασμών είναι η εξασφάλιση άμεσων και δυναμικών ελέγχων της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας μιας νέας θεραπείας επιτρέποντας την προσαρμογή στοιχείων της έρευνας (πχ μέγεθος του δείγματος) κατά τη διάρκεια της μελέτης με τέτοιο τρόπο ώστε να μην θυσιάζονται στοιχεία που αφορούν την αξιοπιστία της μελέτης (πχ. στατιστική ισχύς) αλλά και θέματα που έχουν να κάνουν με την ηθική πλευρά των κλινικών μελετών. Κάτω από αυτό το πνεύμα, αντικείμενο της συγκεκριμένης διδακτορικής διατριβής είναι η διερεύνηση και ανάπτυξη νέων ευέλικτων και προσαρμόσιμων (adaptive) σχεδιασμών κλινικών μελετών. Παρόλο που τα τελευταία χρόνια υπάρχει τεράστια πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας ενός μεγάλου αριθμού ασθενειών, και συγχρόνως πολλές υποσχόμενες νέες θεραπείες έχουν αναπτυχθεί, το 85% αυτών των θεραπειών αποτυγχάνουν στις αρχικές φάσεις των κλινικών μελετών (Arrowsmith, 2011). Ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να οδηγήσουν μια κλινική δοκιμή φάσης III σε αποτυχία, είναι μια ακατάλληλη φάση II μελέτη που θα παρέχει ανακριβείς πληροφορίες για το αν θα πρέπει να προωθηθεί η θεραπεία σε περεταίρω μελέτη φάσης III ή όχι (Gan et al., 2012). Για το λόγο αυτό επιλέγουμε να εστιάσουμε στην ανάπτυξη νέων προσαρμόσιμων σχεδιασμών κλινικών μελετών φάσης II. Αρχικά, αναπτύξαμε μια νέα διαδικασία επανεκτίμησης του μεγέθους δείγματος για κλινικές μελέτες φάσης II, δύο σταδίων, στην οποία βάση των πληροφοριών που λαμβάνονται κατά την διάρκεια του πρώτο σταδίου της μελέτης έχουμε την δυνατότητα να τροποποιήσουμε το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος διατηρώντας τα συνολικά σφάλματα τύπου I και II σταθερά. Ενώ, στην συνέχεια, παρουσιάζοντας το πρόβλημα, που συχνά αντιμετωπίζουμε στα πρωταρχικά στάδια των κλινικών μελετών, για το αν έχουμε κάνει σωστή επιλογή του υπό μελέτη επιπέδου απόκρισης στόχο pA το οποίο αντιπροσωπεύει το επίπεδο απόκρισης που πιστεύουμε ότι έχουμε με την νέα θεραπεία. Για το λόγο αυτό, αναπτύξαμε ένα νέο προσαρμόσιμο σχεδίασμά δύο σταδίων φάσης II, δύο σταδίων, κατά τον οποίο μας δίνεται η δυνατότητα τροποποίησης του επιπέδου απόκρισης στόχο pA κατά την διάρκεια της μελέτης βασισμένη στα δεδομένα του πρώτου σταδίου. Στηριγμένοι στον ορισμό της κλασικής υπόθεσης των κλινικών μελετών φάσης II (H₀ : p ≤ p₀ vs HA : p ≥ pA, όπου p₀ είναι το ποσοστό απόκρισης που έχουμε με την κλασική θεραπεία, ενώ Ρα το ποσοστό απόκρισης στόχος της νέας θεραπείας), παρουσιάσαμε το πρόβλημα της λανθασμένης ερμηνείας που προκύπτει από το γεγονός ότι η απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης (H₀ : p ≤ p₀) δεν είναι ισοδύναμη με την αποδοχή της εναλλακτικής υπόθεσης(HA : p ≥ pA) και αντιστρόφως, γεγονός που δημιουργεί μεγάλη σύγχυση μεταξύ στατιστικών και κλινικών ερευνητών. Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα αναπτύξαμε ένα νέο σχεδιασμό φάσης II στον οποίο ελέγχουμε δύο υποθέσεις ακολουθιακά (H₀₁: p ≤ p₀ έναντι HA₁ : p ≥ p0 και H₀₂ : p ≥ pA έναντι HA₂ : p < pA)· Η δεύτερη μηδενική υπόθεση (H₀₂) ελέγχεται μόνο στην περίπτωση που απορριφθεί η πρώτη μηδενική υπόθεση (H₀₁) γεγονός που καθιστά των σχεδιασμό αυτό ευέλικτο. Τέλος, λόγω της ανάπτυξης, τα τελευταία χρόνια, νέων κυτταροστατικών θεραπειών που καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου χωρίς απαραίτητα τη μείωση ή την εξάλειψη της, επεκτείναμε τον προτεινόμενο σχεδιασμό στην περίπτωση που χρησιμοποιούμε το χρόνο μέχρι το συμβάν ως καταληκτικό σημείου για την αξιολόγηση μιας φάσης II κλινικής μελέτης.