Μελέτη οστικού μεταβολισμού στο πολλαπλούν μυέλωμα

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a malignancy of B-cells characterized by monoclonal development of plasma cells in the bone marrow. The main clinical feature is bone disease characterized by the presence of lytic lesions. The purpose of this study was to detect and measure the levels of cytokines and molecules involved in the pathogenesis of bone disease, correlate them with clinical data and explore their alterations when administering therapy. The measurement of the above molecules was made in the serum of patients with MM, using ELISA methodology. Patients with MM at diagnosis have both increased osteoclast activity and bone resorption, as reflected by increased levels of activation markers of osteoclasts (sRANKL, sRANKL/OPG, CCL-3, OPN) and bone resorption (CTX, NTX, TRACP-5b) and partly suppressed osteoblast function and bone formation, as reflected by the elevated values of inhibitors of osteoblasts (Dkk-1, activin-A, sclerostin) and the reduced levels of markers of bone synthesis (bALP and OC). The increased angiogenic cytokines (VEGF, VEGF-A, bFGF, angiogenin, angiopoetin-2) reflect the importance of angiogenesis in the pathogenesis of MM. The diffuse pattern of bone marrow infiltration on MRI is associated with increased angiogenesis, negative clinical features and is an independent predictor of lower survival even in patients treated with novel agents, suggesting the use of more aggressive therapy in these patients. The combination of thalidomide-dexamethasone (TD) in patients with refractory/relapsed MM suppresses osteoclasts and significantly reduces the sRANKL/OPG ratio and subsequently bone resorption markers with no effect on osteoblasts since there are no changes in markers of bone formation. The combination of lenalidomide-dexamethasone (RD) in patients with refractory/relapsed MM reduces osteoclast activity and bone resorption but only in patients who responded to treatment, with no positive effect on osteoblasts. The administration of bortezomib in patients with refractory/relapsed MM significantly reduces osteoblast inhibitors Dkk-1 and sclerostin, resulting in an increase in bone formation as reflected by the increase in serum osteocalcin and bALP.

Το πολλαπλούν μυέλωμα (ΠΜ) είναι μια κακοήθεια των Β-κυττάρων που χαρακτηρίζεται από μονοκλωνική ανάπτυξη στο μυελό των οστών παθολογικών πλασματοκυττάρων με κύριο κλινικό γνώρισμά του την οστική νόσο που χαρακτηρίζεται από την παρουσία λυτικών εστιών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εμβάθυνση στην παθοφυσιολογία της οστικής νόσου με την ανίχνευση και μέτρηση των επιπέδων κυτταροκινών και μορίων που ενέχονται στην παθογένειά της, τη συσχέτισή τους με κλινικά δεδομένα και τη μεταβολή τους κατά τη χορήγηση αντιμυελωματικής θεραπείας. Η μέτρηση των προαναφερθέντων παραγόντων έγινε στον ορό ασθενών με ΠΜ με μεθοδολογία ELISA. Οι ασθενείς με ΠΜ στη διάγνωση έχουν αφενός αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα και οστική αποδόμηση όπως αυτό αντανακλάται από τις αυξημένες τιμές των δεικτών ενεργοποίησης των οστεοκλαστών (sRANKL, sRANKL/OPG, CCL-3, OPN) και οστικής απορρόφησης (CTX, NTX, TRACP-5b) και αφετέρου κατασταλμένη οστεοβλαστική λειτουργία και οστικό σχηματισμό, όπως αυτό αντικατοπτρίζεται από τις αυξημένες τιμές των αναστολέων των οστεοβλαστών (Dkk-1, ακτιβίνης-Α, σκληροστίνης) και τις ελαττωμένες τιμές των δεικτών οστικής σύνθεσης (bALP και OC). Οι αυξημένες των αγγειογενετικών κυτταροκινών (VEGF, VEGF-A, bFGF, αγγειογενίνης, αγγειοποιητίνης-2) αντικατοπτρίζουν τη σημασία της αγγειογένεσης στην παθογένεια του ΠΜ. Ο διάχυτος τύπος διήθησης στην MRI σχετίζεται με αυξημένη αγγειογένεση, αρνητικά κλινικά χαρακτηριστικά και αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κατώτερης επιβίωσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με νεότερους αντιμυελωματικούς παράγοντες, υποδεικνύοντας τη χρήση πιο επιθετικών θεραπειών στους ασθενείς αυτούς. Ο συνδυασμός θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (TD) σε ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιάζων ΠΜ καταστέλλει τους οστεοκλάστες και ελαττώνει σημαντικά το λόγο sRANKL/OPG και επακόλουθα τους δείκτες οστικής απορρόφησης χωρίς καμία επίδραση στους οστεοβλάστες καθώς δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές των δεικτών οστικού σχηματισμού. Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης (RD) σε ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιάζων ΠΜ ελαττώνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα και οστική απορρόφηση αλλά μόνο σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, χωρίς καμία θετική επίδραση στους οστεοβλάστες. Η χορήγηση βορτεζομίδης σε ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιάζων ΠΜ ελαττώνει σημαντικά τους αναστολείς των οστεοβλαστών Dkk-1 και σκληροστίνη, με αποτέλεσμα αύξηση του οστικού σχηματισμού όπως αυτό φαίνεται από την αύξηση στον ορό των bALP και οστεοκαλσίνης.