Συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμού των πολυσακχαριτιδικών υποδοχέων TLR-4 και CD14 και ευπάθειας στην ανάπτυξη αλκοολικής νόσου του ήπατος

Abstract

Background: Ethanol abuse is a major social and clinical problem with an increasing percent of drinkers developing alcoholic liver disease (ALD). The incidence and severity of alcoholic liver disease (ALD) in chronic drinkers has been found to correlate with some environmental factors and especially with the dose of alcohol consumption, but it is obvious that other parameters clearly contribute to individual alcohol susceptibility. Chronic ethanol exposure leads to continuous endotoxin mediated TLR-4 and CD14 activation and subsequent cytokine release resulting in chronic inflammation with continued hepatocellular damage. Therefore genetic studies of polymorphism in TLR-4 and CD14 genes seem to be appropriate in determining genetic susceptibility to ALD. Aim: To evaluate in a series of Greek drinkers the possible association of polymorphisms in the TLR-4 and CD14 genes with ALD. Methods: In 96 patients with ALD polymorphism of TLR-4 and CD14 genes were studied compared with 104 patients with cirrhosis of other etiology, 100 healthy subjects and 50 patients with a history of alcohol abuse but without liver disease.Results: No association between ALD and the presence of the Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms in the TLR4 gene could be documented in our patients. Regarding the CD14 -159(C/T) genotypes, TT genotype and T allele were found to be overrepresented in alcoholic patients compared with patients with non-alcohol induced liver disease, and healthy controls. On the other side, comparing patients with ALD and patients with alcohol abuse and no liver disease, TT genotype was found to be significantly less frequent. No statistically significant association with the presence of the T allele and the severity of ALD, suggesting that CD14 polymorphism does not influence disease severity in advanced stages of the disease.Conclusions: In our series in Greek patients with alcohol abuse and alcoholic cirrhosis, a significant association with the CD14 endotoxin receptor gene polymorphism (TT genotype) but not with the TLR-4 gene polymorphism was documented.

Η κατάχρηση της αιθανόλης είναι μείζον κοινωνικό και κλινικό πρόβλημα , με συνεχώς αυξανόμενο ποσοστό των χρηστών να αναπτύσσει αλκοολική νόσο του ήπατος (ΑΝΗ).Η συχνότητα και η σοβαρότητα της αλκοολικής ηπατικής νόσου σε χρόνιους χρήστες βρέθηκε ότι συσχετίζεται με μερικούς περιβαλλοντικούς παράγοντες και ειδικά με την ποσότητα της κατανάλωσης αλκοόλ. Αλλά είναι προφανές ότι και άλλοι παράμετροι συμβάλλουν στην ατομική ευπάθεια στο αλκοόλ. Η χρόνια έκθεση στο αλκοόλ οδηγεί σε συνεχή ενεργοποίηση των γονιδίων TLR-4 και CD14 μέσω ενδοτοξινών και ακολούθως σε απελευθέρωση κυτταροκινών, καταλήγοντας σε χρόνια φλεγμονή και ηπατοκυτταρική βλάβη. Επομένως γενετικές μελέτες του πολυμορφισμού των γονιδίων TLR-4 και CD14, ίσως να είναι κατάλληλες στον προσδιορισμό της γενετικής ευαισθησίας στην ΑΝΗ.Σκοπός: Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να καθορίσει σε σειρά Ελλήνων χρηστών την πιθανότητα συσχέτισης των πολυμορφισμών στα γονίδια TLR-4 και CD14 με την ΑΝΗ.Μέθοδοι: Σε 96 ασθενείς με ΑΝΗ, ο πολυμορφισμός των γονιδίων TLR-4 και CD14 μελετήθηκε συγκριτικά με 104 ασθενείς με κίρρωση ήπατος άλλης αιτιολογίας, 100 υγιείς μάρτυρες και 50 ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ, χωρίς όμως ηπατική νόσο. Αποτελέσματα: Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της ΑΝΗ και της παρουσίας των πολυμορφισμών Asp299Gly και Thr399Ile του TLR-4 γονιδίου.Σχετικά με το CD14-159(C/T) γονίδιο, ο ΤΤ γονότυπος και το Τ αλληλόμορφο, βρέθηκαν να υπερεμφανίζονται σε αλκοολικούς ασθενείς σε σύγκριση με κιρρωτικούς μη-αλκοολικής αιτιολογίας και τους υγιείς μάρτυρες. Επίσης παρατηρήθηκε ακόμα μεγαλύτερη εμφάνιση της ομοζυγωτίας ΤΤ, στους αλκοολικούς ασθενείς της ομάδας IV (αλκοολικοί μάρτυρες), σε σχέση με τους αλκοολικούς ασθενείς της ομάδας Ι (με ΑΝΗ) (ομάδα Ι).Εν τούτοις, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της παρουσίας του Τ αλληλόμορφου και της σοβαρότητας της ΑΝΗ, υποδεικνύοντας ότι ο πολυμορφισμός του CD14 γονιδίου, δεν επηρεάζεται από τη σοβαρότητα της νόσου, όπως αποδεικνύεται χρησιμοποιώντας τους δείκτες Child-Pugh ή Meld score. Συμπεράσματα: στη μελέτη μας, σε Έλληνες ασθενείς με κατάχρηση αλκοόλ και αλκοολική κίρρωση, τεκμηριώθηκε σημαντική συσχέτιση με τον πολυμορφισμό του CD14 ενδοτοξινικού υποδοχέα γονιδίου, αλλά όχι με τον πολυμορφισμό του TLR-4 γονιδίου.