The role of HLA - G in bone marrow transplantation

Abstract

The human leukocyte antigen-G (HLA-G) has been considered to be an important tolerogeneic molecule playing an essential role in maternal-fetal tolerance, which constitutes the perfect example of successful physiological immunotolerance of semi-allografts. In this context, we investigated the putative role of this molecule in the allogeneic hematopoietic cell transplantation setting. The percentage of HLA-G+ cells in peripheral blood of healthy donors and allo-transplanted patients was evaluated by flow cytometry. Their immunoregulatory and immunotolerogeneic properties were investigated in in vitro immunostimulatory and immunosuppression assays. Immunohistochemical analysis for HLA-G expression was performed in skin biopsies from allo-transplanted patients and correlated with the occurrence of graft-versus-host disease. We identified a CD14+HLA-Gpos population with an HLA-DRlow phenotype and decreased in vitro immunostimulatory capacity circulating in peripheral blood of healthy individuals. Naturally occurring CD14+HLA-Gpos cells suppressed T cell responses and acted immunotolerogenic on T cells by rendering them hyporesponsive and immunosuppressive in vitro. After allogeneic hematopoietic cell transplantation, HLA-Gpos cells increase in blood. Interestingly, besides an increase of CD14+HLA-Gpos cells there was also a pronounced expansion of CD3+HLA-Gpos cells. Of note, CD3+HLA-Gpos and CD14+HLA-Gpos cells from transplanted patients were suppressive in in vitro lymphoproliferation assays. Furthermore, we found an upregulation of HLA-G expression in skin specimens from transplanted patients which correlated with graft-versus-host disease. Inflammatory cells infiltrating the dermis of transplanted patients were also HLA-Gpos. Here, we report the presence of naturally occurring HLA-Gpos monocytic cells with in vitro suppressive properties. HLA-G expressing regulatory blood cells were found in increased numbers after allogeneic transplantation. Epithelial cells in skin affected by graft-versus-host disease revealed elevated HLA-G expression.

Το ανθρώπινο λεμφοκυτταρικό αντιγόνο –G (HLA-G) θεωρείται ένα σημαντικό ανοσορρυθμιστικό μόριο, το οποίο κατέχει έναν πολύ σημαντικό ρόλο στην προαγωγή εμβρυο-μητρικής αντοχής, η οποία αποτελεί το ιδανικό παράδειγμα επιτυχούς φυσιολογικής ανοσοαντοχής του ημι-αλλομοσχεύματος. Στο πλαίσιο αυτό, στοχεύσαμε στη διερεύνηση του πιθανού ρόλου του μορίου HLA-G στην αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (άλλο-ΜΑΚ). Το ποσοστό των HLA-G+ κυττάρων στο περιφερικό αίμα των υγιών ενηλίκων και των μεταμοσχευμένων ασθενών ελέγχθηκε με κυτταρομετρία ροής. Ο ανοσορρυθμιστικός τους ρόλος και οι ανοσοκατασταλτικές τους ικανότητες ελέγχθηκαν σε in vitro ανοσοδιεγερτικές και ανοσοκατασταλτικές δοκιμασίες. Ανοσοιστοχημική ανάλυση της έκφρασης του HLA-G πραγματοποιήθηκε σε δερματικές βιοψίες από άλλο-μεταμοσχευμένους ασθενείς κα συσχετίστηκε με την εμφάνιση της νόσου του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GvHD). Ένας CD14+HLA-G+ πληθυσμός με HLA-DRlow φαινότυπο και μειωμένη in vitro ανοσοδιεγερτική ικανότητα ανιχνεύτηκε στο περιφερικό αίμα των υγιών ενηλίκων. Τα φυσικώς εμφανιζόμενα CD14+HLA-G+ κύτταρα κατέστειλαν τον Τ-λεμφοκυτταρικό πληθυσμό και είχαν ανοσοκατασταλτική επίδραση στα Τ-κύτταρα, μετατρέποντάς τα σε υπο-απαντητικά και ανοσοκατασταλτικά κύτταρα in vitro. Μετα την αλλογενή μεταμόσχευση, τα HLA-G+ κύτταρα αυξάνουν στο αίμα. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι πέραν της αύξησης των CD14+HLA-G+ κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης μια ιδιαίτερη αύξηση των CD3+HLA-G+ κυττάρων στο αίμα. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα CD14+HLA-G+ και τα CD3+HLA-G+ κύτταρα των άλλο-μεταμοσχευμένων ασθενών ήταν ικανά να αναστέλλουν τον Τ-κυτταρικό πολλαπλασιασμό in vitro. Επιπλέον ανιχνεύτηκε μια αύξηση της έκφρασης του HLA-G στις δερματικές βιοψίες των μεταμοσχευμένων ασθενών, η οποία συσχετίζονταν με τη νόσο GvHD. Τα φλεγμονώδη κύτταρα που είχαν διεισδύσει στο δέρμα των ασθενών ήταν επίσης HLA-G θετικά. Στη συγκεκριμένη εργασία αναφέρουμε την παρουσία φυσικώς εμφανιζόμενων HLA-G θετικών μονοκυττάρων με in vitro ανοσοκατασταλτικές ικανότητες. HLA-G εκφραζόμενα ρυθμιστικά κύτταρα ανιχνεύονται στο αίμα μετά τη μεταμόσχευση σε αυξημένους αριθμούς. Τα επιθηλιακά κύτταρα του δέρματος που είναι προσβεβλημένο από τη νόσο GvHD εμφανίζουν αυξημένη έκφραση του HLA-G.