Η προπαλμική αναστολή ως ενδοφαινότυπος για ψύχωση: η επίδραση γενετικών πολυμορφισμών που εμπλέκονται στην σχιζοφρένεια, επί της προπαλμικής αναστολής

Abstract

Η προπαλμική αναστολή (ΠΠΑ) αναφέρεται στο φαινόμενο της δραστικής μείωσης του ακουστικού αντακλαστικού αιφνιδιασμού (acoustic startle) όταν 30-500 ms πρίν απο το εκλυτικό ερέθισμα προηγείται ένα ασθενές ερέθισμα (ο προπαλμός) που απο μόνο του δέν έχει κανένα αποτέλεσμα στο ανακλαστικό αιφνιδιασμού. Το φαινόμενο ΠΠΑ υποδηλώνει την προστασία της επεξεργασίας του προπαλμού ήδη απο τα πρώιμα στάδια της εισόδου του στο ΚΝΣ (30-500 ms) από άλλα εισερχόμενα ερεθίσματα, στην περίπτωσή μας του δυνατού εκλυτικού ερεθίσματος (κρότος 115 dB) που φυσιολογικά εκλύει το ανακλαστικό αιφνιδιασμού. Το φαινόμενο ΠΠΑ αντανακλά την λειτουργία ενός «ηθμού» (gate) ο οποίος διηθεί τις εισερχόμενες πληροφορίες στον εγκέφαλο, και παρεμβαίνει ήδη σε πολύ πρώιμα στάδια επεξεργασίας της πληροφορίας (30 ms) βοηθώντας φυσιολογικά την προσοχή να εστιάζει στις απαραίτητες πληροφορίες ώστε να αποφεύγεται η πληροφοριακή υπερφόρτωση. Η ΠΠΑ είναι διαταραγμένη σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, αποτελώντας το κύριο παράδειγμα επεξεργασίας πληροφοριών στην σχιζοφρένεια με υψηλή μεταφραστική αξία και δομική εγκυρότητα και είναι το κατ’ εξοχήν παράδειγμα για την ανακάλυψη αντιψυχωτικών φαρμάκων που χρησιμοποιεί η φαρμακοβιομηχανία. Η διαταραχή του ηθμού σχετίζεται με την διάσπαση των ανώτερων γνωστικών λειτουργιών στη σχιζοφρένεια και επιπλέον, σε φυσιολογικά άτομα, καλύτερη λειτουργία του ηθμού προβλέπει και ανώτερη γνωστική λειτουργία.Επειδή η ΠΠΑ είναι διαταραγμένη και στους πρώτου βαθμού συγγενείς τους αλλά και σε άλλες ομάδες υψηλού κινδύνου για ψύχωση, και έχει υψηλή κληρονομησιμότητα (heritability) έχει χαρακτηριστεί ως ενδοφαινότυπος για τη σχιζοφρένεια και συναφείς ψυχωτικές διαταραχές. Ως εκ τούτου η μελέτη της γενετικής αρχιτεκτονικής της, αναμένεται να προσφέρει πολλά στην κατανόηση της γενετικής και της παθοφυσιολογίας της σχιζοφρένειας. Στην παρούσα διατριβή που είναι μέρος ενός μεγαλύτερου και συνεχιζόμενου ερευνητικού προγράμματος, εστιάσαμε στον ρόλο των πολυμορφισμών Val158Met και rs4818 C/G του κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης [catechol-O-methyl-transferase (COMT)]. Το ένζυμο αυτό καταβολίζει την ντοπαμίνη αποκλειστικά στον προμετωπιαίο λοβό και οι παραπάνω πολυμορφισμοί μειώνουν την δραστικότητα του ή την αποτελεσματικότητα της μεταγραφής του RNA αντιστοίχως, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα προμετωπιαίας ντοπαμίνης. Αύξηση των επιπέδων προμετωπιαίας ντοπαμίνης εντός συγκεκριμένων ορίων σχετίζεται με ανώτερες επιδόσεις στις ανώτερες εκτελεστικές προμετωπιαίες λειτουργίες σε φυσιολογικά άτομα, ενώ επίπεδα προμετωπιαίας ντοπαμίνης κάτω ή πάνω απο αυτά τα όρια δέν ευνοούν την εύρυθμη λειτουργία του προμετωπιαίου λοβού. Στην πρώτη μελέτη δείξαμε για πρώτη φορά οτι ο πολυμορφισμός Val158Met καθορίζει τα επίπεδα της ΠΠΑ και μάλιστα με τρόπο εξαρτώμενο απο την «δόση» του Val αλληλίου. Οι ομοζυγώτες για το Val αλλήλιο (ψηλή δραστικότητα του ενζύμου και ώς εκ τούτου λιγώτερη προμετωπιαία ντοπαμίνη) είχαν την χειρότερη ΠΠΑ, οι Met ομοζυγώτες, την καλύτερη ενώ οι ετεροζυγώτες ενδιάμεση. Στα επόμενο πείραμα επαναλάβαμε τα αποτελέσματά μας και επι πλέον δείξαμε οτι η φαρμακοπροκλητή αύξηση της προμετωπιαίας ντοπαμίνης (με χορήγηση του κεντρικού αναστολέα της COMT τολκαπόνη) σε άτομα ομοζυγωτικά ή ετεροζυγωτικά για το επικίνδυνο Val αλλήλιο βελτίωσε επιλεκτικά την ΠΠΑ και μαζί με αυτήν και τις ανώτερες προμετωπιαίες τους λειτουργίες. Η τολκαπόνη όχι μόνον δεν βελτίωσε τις επιδόσεις και την ΠΠΑ των ομοζυγωτών για το Met αλλήλιο (που έχοντας την μικρότερη δραστικότητα του ενζύμου είχαν τα υψηλώτερα επίπεδα ντοπαμίνης και ήδη λειτουργούσαν καλύτερα απο όλους) αλλά έτεινε και να τις χειροτερέψει, επιβεβαιώνοντας έτσι την σχέση ανεστραμμένου U που διέπει τα επίπεδα προμετωπιαίας ντοπαμίνης και προμετωπιαίας λειτουργίας. Στην Τρίτη μελέτη εξετάσαμε την επίδραση του πολυμορφισμού rs4818C/G που επηρεάζει ακόμα πιο σημαντικά την προμετωπιαία ντοπαμίνη μέσα απο την αύξηση ή την μείωση του μεταγραφικού RNA της COMT. Βρήκαμε και πάλι οτι η τολκαπόνη βελτιώνει επιλεκτικά την ΠΠΑ και τις ανώτερες γνωστικές λειτουργίες του προμετωπιαίου λοβού στους G/G ομοζυγώτες, ενώ έτεινε να τις χειροτερέψει στους C/C ομοζυγώτες (που βρίσκονται όπως και οι αντίστοιχοι Met/Met). Τα πειράματα αυτά όλα μαζί έδειξαν εν κατακλείδι οτι α) ψηλά επίπεδα προμετωπιαίας ντοπαμίνης συνδέονται με καλύτερη ΠΠΑ και μνήμη εργασίας β) κάτω απο συνθήκες αναστολής του ενζύμου COMT τόσο η ΠΠΑ όσο και η μνήμη εργασίας των ατόμων με υπολλειπόμενη προμετωπιαία ντοπαμίνη βελτιώθηκαν ενώ σε άτομα με ψηλή προμετωπιαία ντοπαμίνη έτειναν να χειροτερεύουν υποστηρίζοντας γ) σαφώς την σχέση ανεστραμμένου U μεταξύ προμετωπιαίας ντοπαμίνης και μνήμης εργασίας απο την μιά και προμετωπιαίας ντοπαμίνης και ΠΠΑ απο την άλλη. Εχοντας συμβάλλει στην πληρέστερη κατανόηση της φυσιολογίας της ΠΠΑ στον άνθρωπο και έχωντας ολοκληρώσει το πρώτο βήμα στην κατανόηση της γενετικής της (που είναι ακόμα σε νηπιακό στάδιο) και με την πεποίθηση οτι η κατανόηση αυτού του ενδοφαινοτύπου θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε την παθοφυσιολογία της σχιζοφρένειας, προχωρήσαμε στην προσπάθεια για την επί του υγιούς ανθρώπου κατανόηση της λειτουργίας πολυμορφισμών που ενέχονται στην σχιζοφρένεια. Για μας ο υγιής άνθρωπος αποτελεί το καλύτερο πειραματικό πρότυπο (μοντέλλο), αφού αποφεύγονται πηγές σφάλματος όπως η επίδραση της αντιψυχωτικής αγωγής, των ενεργών συμπτωμάτων και της πορείας της νόσου επι των λειτουργιών που μας ενδιαφέρει να μελετήσουμε (πολλαπλοί ενδοφαινότυποι). Επιπλέον, η επαγώμενη από την τολκαπόνη βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών βάσει του COMT απλότυπου προσφέρει μία πρωτοποριακή φαρμακογενομική προσέγγιση για την θεραπεία των γνωστικών διαταραχών και αρνητικών συμπτωμάτων που παρατηρούνται στην σχιζοφρένεια και σε άλλες καταστάσεις που επηρεάζουν την προμετωπιαία λειτουργία.