Διερεύνηση του προστατευτικού ρόλου του μονοπατιού απόκρισης σε θερμικό σοκ έναντι του νεκρωτικού κυτταρικού θανάτου στο νηματώδη Caenorhabditis elegans

Abstract

Ο νεκρωτικός κυτταρικός θάνατος συμβάλλει στην παθογένεση πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών και άλλων παθολογικών καταστάσεων. Ωστόσο οι μοριακοί μηχανισμοί που ελέγχουν τη νέκρωση δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η ενεργοποίηση του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ με τη μορφή επώασης των ζώων σε ελαφρώς αυξημένη θερμοκρασία, καταστέλλει ισχυρά το νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο ο οποίος προκαλείται από ακραία περιβαλλοντική ερμοκρασία, σε ένα μοντέλο θερμοπληξίας στον C. elegans. Η προ-ενεργοποίηση του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ βελτιώνει επίσης τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από την υπερδιέγερση των νευρώνων, καθώς και τη νέκρωση που προκαλείται από συνθήκες υποξίας στον C. elegans. Το μονοπάτι απόκρισης στο θερμικό σοκ είναι ένα ισχυρά συντηρημένο πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης το οποίο ενεργοποιείται παρουσία συνθηκών στρες και ρυθμίζει την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων τα οποία προστατεύουν τα κύτταρα από διάφορους παράγοντες στρες. Μεταλλαγές που επηρεάζουν την λειτουργία του παράγοντα του θερμικού σοκ 1 (Heat Shock Factor 1, HSF-1), ο οποίος είναι ο κύριος μεταγραφικός παράγοντας που ενορχηστρώνει την απόκριση στο θερμικό σοκ, οδηγούν σε απώλεια του προστατευτικού ρόλου της προ-ενεργοποίησης του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ. Αντίθετα, η υπερέκφραση του HSF-1 καταστέλλει το νευροεκφυλισμό. Αναζητώντας πιθανούς παράγοντες που προάγουν την προστατευτική δράση της προ-ενεργοποίησης του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ, ανακαλύψαμε ότι η πρωτεΐνη HSP-16.1 η οποία ανήκει στην οικογένεια των small heat shock protein (sHSP) είναι ικανή και αναγκαία για την προστασία από τη νέκρωση. Η HSP-16.1 ασκεί την προστατευτική της δράση με το να επηρεάζει την απελευθέρωση ασβεστίου από το οργανίδιο Golgi. Είναι ενδιαφέρον ότι η ειδική για το Golgi αντλία ασβεστίου pmr-1 είναι απαραίτητη ώστε η προ-ενεργοποίηση του μονοπατιού απόκρισης σε θερμικό σοκ να παρέχει τον προστατευτικό της ρόλο. Απώλεια της λειτουργίας της pmr-1 οδηγεί σε απώλεια της ικανότητας της υπερέκφρασης της hsp-16.1 να προστατέψει από το νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο. Τα αποτελέσματά μας προτείνουν ότι στρατηγικές παρέμβασης βασισμένες στον επιλεκτικό χειρισμό της απόκρισης στο θερμικό σοκ είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε αποτελεσματική αντιμετώπιση του νεκρωτικού εκφυλισμού.