Η σημασία της ανοσολογικής απάντησης στην πρόγνωση και τη θεραπευτική ανταπόκριση ασθενών με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα

Abstract

The aim of this study was to evaluate the immune response in peripheral blood and liver, through the measurement of T cell subsets and serum cytokines, in patients with chronic active hepatitis B, asymptomatic HBV carriers and chronic hepatitis C. Thirty four patients with chronic hepatitis B (21 with active hepatitis and 13 asymptomatic carriers) and twenty one patients with chronic hepatitis C were enrolled in the study. We also evaluated 21 biopsies from patients with active CHB and 21 biopsies from patients with CHC. We measured CD3, CD4, CD8 T cell lymphocytes in peripheral blood and liver tissue as well serum cytokines (IFN-γ, TNF-a, IL-10, IL-5, IL-12, IL-6, IL-1b, IL-4, IL-8, IL-2) in these patients. We also evaluated the T cell subsets and serum cytokines in patients with active CHB and CHC before and after the onset of antiviral therapy. We found no differences in the numbers of all T cells lymphocytes in peripheral blood between patients with active CHB and asymptomatic carriers. In contrast, we found a significant increase in the numbers of T cell subsets in CHC compared to CHB patients. We also found a significant increase in the number of T cell subsets in the area of portal tracts and lobules in CHC patients compared to CHB patients. In both groups there was a direct correlation between CD3 cells in portal tracts and lobules and HAI score but a direct correlation between CD8 cells and HAI score was found only in CHC patients. Regarding cytokine profile, patients with chronic active disease presented significantly decreased levels of IFN-γ, TNF-alpha, IL-10 and IL-5 as compared to inactive carriers. Also, a significant negative correlation between serum hepatitis B viral load and IFN-γ levels was noted. No correlation was found between viral load and the other cytokines. Patients with CHC presented significantly increased levels of TNF-alpha and significantly decreased levels of IL-12 and IL-4 as compared to patients with active hepatitis b infection. We found no difference in T cell subsets and serum cytokines before and after the onset of antiviral therapy. Insufficient cellular immune response is critical for the ineffective virus clearance and liver damage in active CHB, while in CHC, immune response is present in peripheral blood and liver. However, there is an immunological escape of HCV, which seems to survive in the presence of an adequate immune response. Also, patients with active hepatitis B and HBsAg inactive carriers seem to display different cytokine profile. Decreased Th1 response observed in patients with active hepatitis B could be implicated in the persistence of virus replication and ongoing progression of liver disease. Hepatitis B viral load seems to be an important factor for T cell dysfunction, as expressed through reduced IFN-γ production.

Η ανοσολογική απάντηση και κυρίως η κυτταρική ανοσία, κατέχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της λοίμωξης τόσο από τον ιό της ηπατίτιδας Β όσο και από τον ιό της ηπατίτιδας C. Στην παρούσα μελέτη εκτιμήθηκε η κυτταρική ανοσία, όπως αυτή εκφράζεται από τους Τ λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς (CD3, CD4, CD8) στο περιφερικό αίμα και στον ηπατικό ιστό ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα B (ΧΗΒ) και χρόνια ηπατίτιδα C (XHC). Οι ασθενείς με ΧΗΒ χωρίσθηκαν σε δύο κατηγορίες, ανάλογα με την ενεργότητα της νόσου (ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα και ασυμπτωματικοί φορείς της νόσου). Επίσης μετρήθηκαν οι κυτταροκίνες του περιφερικού αίματος (IFN-γ, TNF-a, IL-10, IL-5, IL-12, IL-6, IL-1b, IL-4, IL-8, IL-2) στις παραπάνω ομάδες ασθενών. Μέτρηση των Τ λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών και των κυτταροκινών έγινε στους ασθενείς με ενεργό ΧΗΒ και XHC πριν και μετά την έναρξη της αντιϊκής αγωγής. Όσο αφορά τους Τ κυτταρικούς υποπληθυσμούς του περιφερικού αίματος δεν προέκυψε διαφορά στους ασθενείς με ενεργό ΧΗΒ και ασυμπτωματικών φορέων της νόσου. Αντίθετα, σημαντική αύξηση των Τ κυτταρικών υποπληθυσμών, ιδιαίτερα στο επίπεδο των CD8 κυττάρων διαπιστώθηκε στους ασθενείς με XHC τόσο στο περιφερικό αίμα όσο και στο ηπατικό ιστό σε σχέση με τους ασθενείς με ΧΗΒ. Όσο αφορά τον ηπατικό ιστό υπήρξε άμεση συσχέτιση των CD3 κυττάρων με τη πυλαία φλεγμονή και τη λοβιακή δραστηριότητα και στις δύο ομάδες ασθενών, ενώ άμεση συσχέτιση των CD8 κυττάρων με τη πυλαία φλεγμονή και τη λοβιακή δραστηριότητα παρατηρήθηκε μόνο στους ασθενείς με XHC. Από τη μέτρηση των κυτταροκινών του περιφερικού αίματος προκύπτει αύξηση της IFN-γ, TNF-a, IL-10, IL-5 στους ασυμπτωματικούς φορείς της ηπατίτιδας β σε σχέση με τους ασθενείς με ενεργότητα ενώ σχετικά με τους ασθενείς με XHC και ενεργό ηπατίτιδα β, σημαντική αύξηση του TNF-a και μείωση της IL-4 και IL-12 στους ασθενείς με XHC. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στους Τ κυτταρικούς πληθυσμούς και στις κυτταροκίνες του περιφερικού αίματος στους ασθενείς με ΧΗΒ και XHC πριν και μετά την έναρξη αντιϊκής αγωγής. Από τα αποτελέσματα της μελέτης προκύπτει ότι οι ασθενείς με ΧΗΒ και XHC επιδεικνύουν διαφορετικό ανοσολογικό προφίλ όσο αφορά τους Τ κυτταρικούς υποπληθυσμούς στο περιφερικό αίμα και στον ηπατικό ιστό. Φαίνεται ότι η ανάπτυξη ανεπαρκούς ανοσολογικής απάντησης είναι υπεύθυνη για τη μη αποτελεσματική ιϊκή κάθαρση και την εξέλιξη της ηπατικής βλάβης στους ασθενείς με ΧΗΒ, ενώ αντίθετα στους ασθενείς με XHC η νόσος εξελίσσεται παρά την παρουσία ανοσολογικής απάντησης που είναι πιο έντονη στο επίπεδο των CD8 κυττάρων. Παρόμοια αποτελέσματα προκύπτουν και από τη μέτρηση των κυτταροκινών του περιφερικού αίματος. Έτσι, όσο αφορά την XHC φαίνεται ότι η νόσος εξελίσσεται παρά την παρουσία μιας έντονης Th1 απάντησης, ενώ στους ασθενείς με ενεργό ΧΗΒ φαίνεται ότι υπερτερεί η Th2 απάντηση. Στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα β, φαίνεται ότι το υψηλό ιϊκό φορτίο μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της λειτουργικότητας των Τ λεμφοκυττάρων, όσο αφορά την παραγωγή IFN-γ που οδηγεί σε εξέλιξη της νόσου και ενεργό ιϊκό πολλαπλασιασμό.