Η σημασία της έκφρασης της L-DOPA αποκαρβοξυλάσης (DDC) στον καρκίνο του προστάτη

Abstract

PURPOSE: The role of L-DOPA decarboxylase (DDC) expression in patients with prostate cancer (CaP), and its potential utility as biomarker in the differential diagnosis between the CaP and the benign prostatic hyperplasia (BPH) has been extensively studied. Furthermore, its potential role in the prognostication of CaP has been evaluated. MATERIALS AND METHODS: For the quantitative determination of DDC mRNA transcripts, a particularly sensitive quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) method has been developed. The samples of prostate tissues from 57 patients with BPH and 70 patients with CaP, who previously had been operated on, were studied and the results were compared with those of RT-PCR from the same samples. RESULTS: DDC expression, at mRNA level, was observed in both CaP and BPH specimens. However, a statistically significant increase in the frequency and the expression levels was observed in the specimens of the CaP patients compared to the specimens of BPH patients. Additionally, in the subset of patients with CaP, a statistically significant correlation between the DDC mRNA levels, the tumor stage and the tumor grade was documented. It seems that higher DDC expression levels are correlated with advanced stages and higher Gleason scores. These results, in clinical practice, imply poor prognosis and the need for implementation of the best possible therapy. In studying the prognostic value of DDC expression levels in CaP, we used as primary endpoint the disease-free survival (DFS), as long as from the patients with CaP who were followed no one died. As period of biochemical recurrence was considered the time elapsed from the day of radical prostatectomy to the measurement of two continuing values tPSA≥0.2 ng/ml. Fifty six patients were followed, with an average follow-up period of 28.6 ± 2.1 months, and median of 35.1 months. A statistically significant correlation between the DDC expression levels and the recurrence risk in the patients with CaP was established. From the logistic regression analysis, it is indicated that the expression of DDC gene, at mRNA level, constitutes an independent prognostic marker, with the DDC (+) patients with CaP having a significantly lower DFS compared to DDC (-) patients. CONCLUSIONS: The findings of this study support the key role of L-DOPA decarboxylase in the molecular pathogenesis of CaP, as it has been proposed from previous studies, while, at the same time, indicate a novel means that may cause a profound change in the diagnosis, prognosis and treatment of patients with CaP.

ΣΤΟΧΟΣ: Η μελέτη της έκφρασης του γονιδίου της L-DOPA αποκαρβοξυλάσης (DDC) στους ασθενείς με καρκίνο προστάτη (ΚΠ), όπως και η αξιολόγηση της δυνατότητας χρήσης της ως βιοδείκτης για τη διαφοροδιάγνωση του ΚΠ από την καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (ΚΥΠ), αλλά και για την πρόγνωση του ΚΠ. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ: Για τον ποσοτικό προσδιορισμό των mRNA μεταγράφων του DDC γονιδίου, αναπτύχθηκε μια ιδιαίτερα ευαίσθητη μεθοδολογία ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου (qRT-PCR). Μελετήθηκαν τα δείγματα προστατικών ιστών από 57 ασθενείς με ΚΥΠ και από 70 ασθενείς με ΚΠ, που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση και τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με τα αντίστοιχα της συμβατικής RT-PCR, των ίδιων δειγμάτων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Έκφραση του DDC γονιδίου, σε mRNA επίπεδο παρατηρήθηκε, τόσο σε ιστούς ασθενών με ΚΠ, όσο και με ΚΥΠ. Ωστόσο, στατιστικά σημαντική αύξηση της συχνότητας και των επιπέδων έκφρασης παρατηρούνται στους ιστούς των ασθενών με ΚΠ, σε σχέση με τους ασθενείς με ΚΥΠ. Επίσης, στους ασθενείς με ΚΠ, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στα mRNA επίπεδα έκφρασης του DDC γονιδίου, τόσο με το στάδιο της νόσου, όσο και με τον βαθμό κακοήθειας αυτής. Φαίνεται λοιπόν, ότι υψηλότερα επίπεδα mRNA έκφρασης του γονιδίου συνδέονται σημαντικά με τα προχωρημένα στάδια της νόσου και με μεγαλύτερο βαθμό κακοήθειας, τα οποία μεταφράζονται στην κλινική πράξη ως φτωχότερη πρόγνωση, μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης και ανάγκη προσδιορισμού της καλύτερης δυνατής θεραπείας. Η μελέτη της προγνωστικής αξίας των επιπέδων έκφρασης της DDC στον ΚΠ πραγματοποιήθηκε με την ελεύθερη νόσου επιβίωση, αφού κατά την παρακολούθηση των ασθενών με ΚΠ κανείς δεν απεβίωσε. Ως χρόνος βιοχημικής υποτροπής ορίστηκε το διάστημα που μεσολάβησε από τη ριζική προστατεκτομή μέχρι την μέτρηση δυο συνεχών τιμών tPSA≥0.2 ng/ml. Έγινε έλεγχος 56 ασθενών που παρακολουθήθηκαν, με μέσο χρόνο παρακολούθησης 28.6 ± 2.1 μήνες και διάμεσο 35.1 μήνες. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση, ανάμεσα στα επίπεδα έκφρασης του DDC γονιδίου και του σχετικού κινδύνου υποτροπής των ασθενών με ΚΠ. Από τη ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης υποδεικνύεται ότι η έκφραση του DDC γονιδίου, σε mRNA επίπεδο, αποτελεί ένα ανεξάρτητο δείκτη πρόγνωσης, με τους DDC (+) ασθενείς με ΚΠ να εμφανίζουν σημαντικά μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε σχέση με τους DDC (-) ασθενείς. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα ευρήματα της παραπάνω μελέτης υποστηρίζουν τον κεντρικό ρόλο της L-DOPA αποκαρβοξυλάσης (DDC) στην μοριακή παθολογία του ΚΠ, όπως προτείνεται από προηγούμενες μελέτες, ενώ παράλληλα αναδεικνύουν για πρώτη φορά, τη δυναμική του μορίου αυτού στη διάγνωση, την πρόγνωση και την αντιμετώπιση των ασθενών με προστατικό καρκίνο.