Ανάπτυξη και χρήση in vitro συστημάτων για τη διερεύνηση των ανοσορυθμιστικών ιδιοτήτων των core/core+1 πρωτεϊνών του ιού της ηπατίτιδας C (HCV)

Abstract

Hepatitis C virus is a major public health issue, as 170 million people are infected worldwide, and 2 million new cases are reported each year. 80% of the infected individuals develop persistent infection, which results in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The goal of this thesis is the development and use of in vitro systems for the investigation of the immunomodulatory properties of the virus and in particular of the capsid protein Core and the newly discovered Core+1. Our results show that both Core and Core+1 interfere with the production of certain cytokines (IL-6, IL-10, TNF-α) and chemokines (MCP-1α, MIP-1B, IL-8) by the liver cells, in addition to cells of the immune system, such as macrophages. This interaction could be performed through interference with promoters, important for the innate immune response and elements such as NF-kB element. Conclusively, our results provide evidence for the participation of Core and Core+1 proteins in the immunomodulatory properties of the virus.

Ο ιός της ηπατίτιδας C αποτελεί μείζον πρόβλημα της δημόσιας υγείας καθώς εκτιμάται ότι 170 εκατομμύρια άνθρωποι είναι μολυσμένοι, ενώ 2 εκατομμύρια νέα κρούσματα προστίθενται κάθε έτος. Στο 80% των περιπτώσεων ο ιός εγκαθιστά χρόνια μόλυνση, η οποία μπορεί να καταλήξει σε κίρρωση του ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη και χρήση in vitro συστημάτων για την διερεύνηση των ανοσορυθμιστικών ιδιοτήτων του ιού και πιο συγκεκριμένα της καψιδιακής πρωτεΐνης Core και της καινούργιας πρωτεΐνης Core+1. Παρατηρήθηκε ότι τόσο η Core πρωτεΐνη όσο και η Core+1 εμπλέκονται στην παραγωγή κυτοκινών (IL-6, IL-10, TNF-α) και χημειοκινών (MCP-1α, MIP-1B, IL-8) από τα ηπατικά κύτταρα, αλλά και από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα μακροφάγα. Η επίδραση αυτή μπορεί να πραγματοποιηθεί και μέσω της επιρροής της ενεργότητας υποκινητών σημαντικών στη φυσική ανοσία και αλληλουχιών πρόσδεσης μεταγραφικών παραγόντων όπως του NF-kB. Μάλιστα, η επίδραση αυτή φαίνεται να εξαρτάται από τον γονότυπο του ιού με τον οποίο είναι μολυσμένος ο ασθενής. Συμπερασματικά τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν ενδείξεις για την ανοσορυθμιστική ικανότητα τόσο της Core όσο και της Core+1 πρωτεΐνης και ενισχύουν την άποψη για συμμετοχή των πρωτεϊνών αυτών στην προσπάθεια του ιού να εγκαταστήσει μόνιμη μόλυνση και χρόνια φλεγμονή, αποφεύγοντας τις ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή.