Συστηματικά τεκμήρια για τον καρκίνο του ενδομητρίου

Abstract

Several chemotherapy and hormonal therapy regimens have been used in advanced endometrial cancer. In this review we have systematically evaluated the available data from randomized trials on survival. We searched MEDLINE, EMBASE and the Cochrane Library for randomized controlled trials evaluating various chemotherapy or hormonal therapy regimens in locally advanced or metastatic endometrial cancer. We focused on survival outcomes and examined trial characteristics pertaining to quality and potential biases. Across 17 eligible trials (2964 patients randomized), only 4 regimens were involved in more than one trial, and only two trials had used the same comparison of regimens. A statistically significant effect in survival was seen only in one recent trial, but it was borderline (P=0.032) and amounted to only 3 months difference in median survival. Three more trials reported some survival benefits, but these were seen only after specific adjustments, and the difference was against the experimental arm in one of these three trials. Only four trials (24%) apparently analyzed all randomized patients and none of the trials were blinded. Median survival was seemingly longer in more recent compared with older trials, but this effect was driven by the inclusion of significantly fewer patients with poor performance status in more recent trials (P<0.001). Overall, randomized evidence on systemic treatment in advanced endometrial cancer is fragmented and survival benefits for specific regimens are questionable. Furthermore, we examined guidelines produced by cancer and gynecological societies and organizations and evaluated their coverage of and stance towards chemotherapy for advanced stage disease among 4 gynecological malignancies (breast, ovarian, cervical, endometrial cancer) where the evidence for the use of chemotherapy is very different. Eligible societies and organizations were identified through systematic internet searches (last update June 2009). Pertinent websites were scrutinized for presence of clinical practice guidelines, and relative guidelines were analyzed. Among 224 identified eligible societies and organizations, 69 (31%) provided any sort of guidelines, while recommendations for chemotherapy on advanced stage gynecological malignancies were available in 20 of them. Only 14 had developed their own guideline, and only 5 had developed guidelines for all 4 malignancies. Use of levels of evidence and grades of recommendations, and aspects of the timeliness of the guidelines did not differ significantly across malignancies. Guidelines on breast and ovarian cancer utilized significantly more randomized trials and meta-analyses. Guidelines differed across malignancies on their coverage of disease-free survival (p=0.033), response rates (p=0.024), symptoms relief (p=0.005), quality of life (p=0.001) and toxicity (p=0.039), with breast and ovarian cancer guidelines typically covering more frequently these outcomes. All guidelines explicitly or implicitly endorsed the use of chemotherapy. Clinical practice guidelines are provided by the minority of professional societies and organizations. Available guidelines tend to recommend chemotherapy even for diseases where the effect of chemotherapy is controversial and recommendations are based on scant evidence.

Στόχος μας ήταν να ελέγξουμε την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας και ορμονοθεραπείας στον προχωρημένο καρκίνο του ενδομητρίου. Στις βάσεις δεδομένων MEDLINE, EMBASE και COHRANE Library αναζητήθηκαν τυχαιοποιημένες κλινικές που να συγκρίνουν χημειοθεραπευτικά ή ορμονοθεραπευτικά σχήματα σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του ενδομητρίου. Η μελέτη επικεντρώθηκε στην ανάλυση των αποτελεσμάτων σχετικά με την επιβίωση των ασθενών, ενώ εξετάσθηκαν και τα χαρακτηριστικά των μελετών και η πιθανότητα ύπαρξης σφαλμάτων κατά τον σχεδιασμό τους. Από τις 17 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που συμπεριλήφθησαν στη ανασκόπηση (2964 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε 34 θεραπευτικά σκέλη), μόνο 4 θεραπευτικά σχήματα χρησιμοποιήθηκαν σε περισσότερες από μία μελέτη και μόνο δύο σύγκριναν τα ίδια θεραπευτικά σχήματα. Στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των συγκρινόμενων θεραπευτικών σχημάτων βρέθηκε μόνο σε μία πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη, που όμως ήταν οριακά σημαντική (p=0.032) και η διαφορά στην επιβίωση ανέρχονταν μόλις στους 3 μήνες. Τρεις επιπλέον μελέτες παρουσίασαν μερικά οφέλη επιβίωσης, αλλά αυτά προέκυψαν μόνο μετά από τις συγκεκριμένες ρυθμίσεις, και η διαφορά ήταν ενάντια στο υπό έλεγχο θεραπευτικό σχήμα σε μια από αυτές. Μόνο 4 δοκιμές (24%) ανέλυσαν όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς, ενώ καμία από τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές δεν ήταν διπλή-τυφλή. Η μέση επιβίωση ήταν φαινομενικά μεγαλύτερη στις πιο πρόσφατες σε σχέση με τις παλαιότερες μελέτες, αλλά το αποτέλεσμα αυτό προκύπτει από το συνυπολογισμό σημαντικά λιγότερων ασθενών με χειρότερο performance status (PS) στις πιο πρόσφατες δοκιμές (p<0.01). Συνολικά, τα στοιχεία που προκύπτουν από τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του ενδομητρίου είναι περιορισμένα. Το θεραπευτικό όφελος των συγκεκριμένων σχημάτων είναι αμφισβητήσιμο και η αποτελεσματικότητα τους, τουλάχιστον σε σχέση με την ολική επιβίωση των ασθενών, μάλλον όχι ξεκάθαρη. Επιπλέον, εξετάσαμε τις οδηγίες που παρήχθησαν από ογκολογικές και γυναικολογικές επιστημονικές εταιρίες και αξιολογήσαμε την κάλυψη και τη θέση τους προς τη χημειοθεραπεία σε νόσο προχωρημένου σταδίου μεταξύ 4 γυναικολογικών καρκίνων (μαστού, ωοθηκών, τραχήλου της μήτρας και ενδομητρίου) όπου τα στοιχεία για τη χρήση της χημειοθεραπείας είναι πολύ διαφορετικά. Μεταξύ 224 προσδιορισμένων επιλέξιμων εταιριών, 69 (31%) παρείχαν οποιοδήποτε είδος των οδηγιών, ενώ οι συστάσεις για τη χημειοθεραπεία στον προχωρημένο γυναικολογικό καρκίνο γυναικολογικές ήταν διαθέσιμες σε 20 από αυτές. Μόνο 14 είχαν 97 αναπτύξει δικές τους οδηγίες, και μόνο 5 είχαν αναπτύξει οδηγίες και για τους 4 καρκίνους. Οι οδηγίες διέφεραν στην παράθεση στοιχείων για δευτερογενή αποτελέσματα της χημειοθεραπείας όπως επιβίωση-ελεύθερη-νόσου (p=0.033), ποσοστό απάντησης στη χημειοθεραπεία (p=0.024), την ανακούφιση συμπτωμάτων των ασθενών (p=0.005), την ποιότητας της ζωής (p=0.001) και τοξικότητας (p=0.039), με τους καρκίνους του ενδομητρίου και του τραχήλου της μήτρας να αναφέρονται σπανιότερα σε αυτές τις παραμέτρους. Όλες οι οδηγίες άμεσα ή έμμεσα υποστήριζαν τη χρήση της χημειοθεραπείας. Συνεπώς, οι διαθέσιμες οδηγίες τείνουν να συστήσουν τη χρήση χημειοθεραπείας ακόμη και για τις νόσους όπου η επίδραση της χημειοθεραπείας είναι αμφισβητούμενη και οι συστάσεις τους είναι συχνά βασισμένες στα πενιχρά στοιχεία.