Διερεύνηση της γενετικής προδιάθεσης του ελληνικού πληθυσμού στη σαρκοείδωση

Abstract

Sarcoidosis, similarly to Crohn’s disease, is a complex and multifactorial granulomatous disease of unknown etiology. They are both characterized by chronic inflammation and show similar clinical presentation and immunopathophysiology. Both sarcoidosis and Crohn’s disease are characterized by an immune response to a unknown target, with monocyte and T-cell activation and granuloma formation in affected organs. The belief that a genetic suscetibility to the development of sarcoidosis exists was derived from observations of familiar clustering of sarcoidosis cases and racial differences in disease prevalence.Taking into account the remarcable similarity in the immunopathophysiology of sarcoidosis and Crohn’s disease, and in further exploring the genetic backround of sarcoidosis in order to research the genetic suscetibility of the Greek population to develop the disease, we study gene polymorphisms of certain genes, known for their implication in Crohn’s disease, since they are involved in the recognition of bacterial lipopolysaccharides and in the subsequent activation of NFκ-B.These polymorphisms are in the CARD15/NOD2 gene (G908R, R702W and 3020insC), as well as mutations in the promoter of the CD14 gene (T/C at position -159) and in the Toll-like receptor-4 gene (TLR-4; Asp299Gly and Thr399Ile). We also explored a number of polymorphisms at the NRAMP1 gene, which has been associated with suscetibility to inflammatory or autoimmune disorders, icluding sarcoidosis, and mycobacterial infections, such as tubecolosis .Another goal of the present study was to correlate our results with the determination of the frequency of detection of Μycobacterium tubercolosis and Propionibacterium granulosum strains from the Greek sarcoid patients in order to evaluate the possible involvement of these agents in sarcoidosis.Our results suggests that the G908R polymorphism of the CARD15/NOD2 gene, the T allele and TT genotype of the CD14 gene and the allele 3 at the functional 5’(GT)n repeat polymorphism of the NRAMP1 gene are associated with sarcoidosis in the Greek population. Also our results concerning the detection of mycobacterial strains from the samples of the Greek sarcoid patients provide evidence that infectious agents might trigger sarcoidosis in genetically predisposed patients by the activation of the innate immune system response.

Η σαρκοείδωση όπως και η νόσος του Crohn αποτελούν φλεγμονώδεις νόσους αγνώστου αιτιολογίας, οι οποίες χαρακτηρίζονται από μια εκτεταμένη ανοσολογική απόκριση προς ένα αδιευκρίνιστο ακόμα στόχο, με ενεργοποίηση των μονοκυττάρων και των Τ-κυττάρων και από το σχηματισμό κοκκιωμάτων στα προσβεβλημένα όργανα. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν την αξιοσημείωτη επικάλυψη στην ανοσοπαθοφυσιολογία των δύο ασθενειών,στην προσπάθειά μας να διερευνήσουμε την γενετική προδιάθεση του Ελληνικού πληθυσμού στην σαρκοείδωση καθίσταται σημαντική η μελέτη της εμπλοκής συγκεκριμένων γονιδιακών πολυμορφισμών που σχετίζονται με την προδιάθεση στη νόσο του Crohn προκαλώντας διαταραχές στην ενεργοποίηση του NFκ-Β σε απόκριση στους μικροβιακούς λιποπολυσακχαρίτες. Οι πολυμορφισμοί αφορούν το γονίδιο CARD15/NOD2 (μεταλλαγές R702W, G908R και 3020insC), τον υποκινητή του γονιδίου CD14 ( T/C θέση -159) και το γονίδιο Toll-like receptor 4 (TLR-4; Asp299Gly και Thr399Ile). Εξίσου σημαντική είναι και η διερεύνηση πολυμορφισμών στο γονίδιο ΝRAMP1 που πρόσφατα βρέθηκε να σχετίζεται τόσο με φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες παθήσεις συμπεριλαμβανομένης και της σαρκοείδωσης όσο και με λοιμώδεις νόσους όπως η φυματίωση. Επίσης πραγματοποιήθηκε και η συσχέτιση των συνολικών ευρημάτων μας, όσον αφορά τη γενετική προδιάθεση του Ελληνικού πληθυσμού στη σαρκοείδωση με την παρουσία μυκοβακτηρίων και προπιονιβακτηρίων, καθώς μέσα στα πλαίσια της μελέτης μας πραγματοποιήθηκε η αξιολόγηση της παρουσίας στελεχών Μycobacterium tubercolosis και Propionibacterium granulosum με PCR σε υλικό από ασθενείς με σαρκοείδωση. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι ο πολυμορφισμός G908R του γονιδίου CARD15/NOD2, το αλληλόμορφο Τ και ο γονότυπος ΤΤ του γονιδίου CD14 και το αλλήλιο 3 του πολυμορφισμού 5’(GT)n στον υποκινητή του γονιδίου NRAMP1 εμπλέκονται στη γενετική προδιάθεση του Ελληνικού πληθυσμού στη σαρκοείδωση. Όσον αφορά τα αποτελέσματα που ανέδειξαν την παρουσία μυκοβακτηρίων στα δείγματα των Ελλήνων ασθενών με σαρκοείδωση είναι σε θέση να υποστηρίξουν την άποψη ότι ένας μικροβιακός παράγοντας σε ένα γενετικά προδιατεθειμένο οργανισμό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης η οποία οδηγεί στη σαρκοείδωση.