Οξειδοαναγωγικές μεταβολές κατά την περιτοναϊκή κάθαρση και μέθοδοι αντιμετώπισής τους

Abstract

Oxidative stress defines a potential harmful condition, due to an imbalance between the formation of oxidative compounds and the protection of antioxidant defence mechanisms. There is strong evidence indicating that uraemia and end-stage renal disease are associated with excessive oxidative stress, which progresses along with the deterioration of kidney function, and exacerbates during dialysis procedures. In spite of many therapeutic advances, patients with end-stage renal disease (ESRD) receiving renal replacement therapy are at increased risk of developing cardiovascular disease, only partially explained by the “traditional” risk factors. Specifically, oxidative damage has been suggested to play a key role in accelerated atherosclerosis and endothelial dysfunction of dialyzed patients. On the other hand, this condition of increased oxidative stress is considered to play a major role in the development of ESRD complications and has been implicated as one possible mechanism of structural and functional damage of the peritoneal membrane in long-term PD patients. Peritoneal dialysis fluids also contain glucose degradation products (GDPs), which are generated during heat sterilization or prolonged storage, particularly at high temperature. GDPs accelerate the production of AGEs in the peritoneal cavity and consequently exert adverse effects on the peritoneal membrane. Generation of AGEs is accelerated in such a pro-oxidant state but also induce a further oxidative stress response, including lipid peroxidation. In PD patients, oxidative damage is aggravated by chronic inflammation, diabetes, advanced age, and losses of small molecules, into the peritoneal cavity, such as the antioxidant ascorbate. Consequently, these patients need ascorbic acid supplementation, not only because of increased loss through dialysate, but also due to reduced intake owing to nausea and loss of appetite, and increased oxidative stress. To maintain ascorbic acid in the normal range for healthy adults, daily oral intake needs to be increased above the U.S. recommended dietary allowance to 80-140 mg. The aim of this study was to compare oxidative and carbonyl stress markers between patients under continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD), and healthy individuals and, furthermore to investigate the influence of vitamin C (250 mg/day orally) supplementation, alone or in combination with vitamin E (200 mg/day), on the same oxidant/ antioxidant defense parameters in CAPD patients. Twenty CAPD patients (age, 51-70 years) and 10 age-matched healthy subjects were enrolled. Oxidative/ carbonyl stress markers, such as erythrocyte antioxidant enzyme activity [superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GSH-Px)], total antioxidant capacity (TAC) and malondialdehyde (MDA), both of them in serum, erythrocytes, peritoneal effluent and urine, serum thiobarbituric-acid-reactive substances (TBARS) and carbonyl compounds, were evaluated in three different 8 week periods: Before the administration of antioxidants, after the oral administration of vitamin C and after the combination of vitamins C and E. CAPD patients showed lower TAC, higher lipid peroxidation (as indicated by MDA and TBARS levels) and higher carbonyl compound levels than control subjects. The administration of vitamin C increased both erythrocyte enzyme activity. Vitamin C alone and especially in combination with vitamin E led to the significant decrease of malondialdehyde and the increase of TAC in serum, erythrocyte, urine and peritoneal effluent and the decrease of serum TBARS and carbonyl compounds level (for some parameters statistically significant). These findings indicate exacerbated oxidative stress in patients with chronic renal failure under CAPD, as evidenced by decreased TAC, increased lipid peroxidation, enhanced carbonyl compound and low antioxidant levels. Eight-week treatment with oral vitamin C plus pyridoxine alone or in combination with vitamin E (for the same period) in CAPD patients, led to the significant decrease of oxidative stress. Our study confirmed the beneficial effect of both antioxidant vitamins and especially their combination, although the vitamin E serum levels are in normal range for the majority of CAPD patients, indicating possibly a type of intracellular vitamin defect. Orally administered vitamin E is a very important antioxidant agent for CAPD patients. Low-dose vitamin C supplements should be recommended for PD patients to maintain normal antioxidant status, given that higher doses could serve as precursors of pentosidine, or might increase serum oxalic acid levels.

Η οξειδωτική καταπόνηση παριστά μια δυνητικά επιβλαβή κατάσταση, η οποία προκύπτει από διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής οξειδωτικών ενώσεων από τη μια, και από την άλλη της προστασίας που παρέχεται από αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς, υπέρ των πρώτων. Υπάρχουν σημαντικά στοιχεία που υποδεικνύουν ότι η χρόνια νεφρική νόσος σχετίζεται με αύξηση του οξειδωτικού stress, το οποίο μάλιστα επιδεινώνεται με την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης και μεγιστοποιείται μετά την εφαρμογή των μεθόδων εξωνεφρικής κάθαρσης. Παρά τις προόδους στη θεραπεία, οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ) υπό κάθαρση, παραμένουν σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακών νοσημάτων, γεγονός που δεν εξηγείται επαρκώς στα πλαίσια μόνο των «παραδοσιακών (κλασσικών)» παραγόντων κινδύνου. Ειδικότερα, στους ασθενείς αυτούς, η οξειδωτική βλάβη φαίνεται να διαδραματίζει πρωτεύοντα ρόλο στην επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση και στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Από την άλλη, η οξειδωτική καταπόνηση συνεισφέρει στην ανάπτυξη των επιπλοκών της χρόνιας νεφρικής νόσου, και ιδιαίτερα στη μακροχρόνια περιτοναϊκή κάθαρση προτείνεται ως σημαντικός μηχανισμός δομικών και λειτουργικών βλαβών. Τα περιτοναϊκά διαλύματα περιέχουν προϊόντα αποδομής της γλυκόζης (GDPs), που δημιουργούνται κατά τη θερμική αποστείρωση και την παρατεταμένη αποθήκευσή τους, ιδιαίτερα σε υψηλές θερμοκρασίες. Τα GDPs επιταχύνουν την παραγωγή όψιμων (προκεχωρημένων) προϊόντων τελικής γλυκοσυλίωσης (AGEs) στην περιτοναϊκή κοιλότητα, ασκώντας ανεπιθύμητες δράσεις στην περιτοναϊκή μεμβράνη. Η γένεση των AGEs επιταχύνεται σε μια τέτοια προ- οξειδωτική κατάσταση αλλά επάγει επίσης περαιτέρω οξειδωτικές απαντήσεις, συμπεριλαμβανομένης της λιπιδικής υπεροξείδωσης. Στους περιτοναϊκά καθαιρόμενους ασθενείς, η οξειδωτική καταπόνηση επιτείνεται ακόμη λόγω της συνύπαρξης μιας χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης, σακχαρώδους διαβήτη, προκεχωρημένης ηλικίας αλλά και απωλειών μικρομοριακών αντιοξειδωτικών ουσιών εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας, όπως του ασκορβικού οξέος. Οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται διαιτητική υποκατάσταση της βιταμίνης C, όχι μόνο λόγω των απωλειών, αλλά και λόγω ελαττωμένης πρόσληψης συνεπεία συχνών εμέτων ή ελαττωμένης όρεξης, ή και λόγω της δράσης του ίδιου του οξειδωτικού stress, στα πλαίσια κατανάλωσης αντιοξειδωτικών. Για τη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων ασκορβικού, η συνιστώμενη ημερήσια διαιτητική πρόσληψη ξεπερνά τις συνήθεις τιμές, όπως προτείνονται για υγιείς ενήλικες (80-140 mg/ ημέρα). Ο σκοπός της μελέτης αυτής είναι η σύγκριση δεικτών οξειδωτικού και καρβονυλικού stress μεταξύ ασθενών υπό συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (ΣΦΠΚ) και υγιών μαρτύρων, και εν συνεχεία η εκτίμηση της επίδρασης της χορήγησης 250 mg/ημέρα βιταμίνης C μόνης, ή σε συνδυασμό με 200 mg/ ημέρα βιταμίνης E , στους δείκτες αυτούς. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν είκοσι ασθενείς υπό ΣΦΠΚ (ηλικίας 51-70 ετών) και 10 υγιείς μάρτυρες σταθμισμένοι ως προς την ηλικία. Προσδιορίστηκαν δείκτες οξειδωτικού και καρβονυλικού stress, και συγκεκριμένα η δραστηριότητα ερυθροκυτταρικών αντιοξειδωτικών ενζύμων (επιλέχθηκαν η υπεροξειδική δισμουτάση και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης), η ολική αντιοξειδωτική ικανότητα (TAC) και η μαλονυλοδιαλδεΰδη, αμφότερες οι τελευταίες στον ορό του αίματος, στα ερυθροκύτταρα, στο περιτοναϊκό έκπλυμα και στα ούρα, οι ενεργές ενώσεις του θειοβαρβιτουρικού οξέος και τα καρβονυλιωμένα παράγωγα πρωτεϊνών του ορού. Ο προσδιορισμός των παραπάνω δεικτών έγινε σε τρία διαφορετικά στιγμιότυπα, και συγκεκριμένα πριν τη χορήγηση αντιοξειδωτικών, μετά τη χορήγηση μόνης της βιταμίνης C και μετά τη χορήγηση του συνδυασμού των βιταμινών C και E. Οι ασθενείς υπό ΣΦΠΚ χαρακτηρίζονται από ελαττωμένη ΤAC, υψηλότερα επίπεδα λιπιδικής υπεροξείδωσης (όπως αυτή υποδεικνύεται από την αύξηση των επιπέδων της MDA και των TBARS του ορού) καθώς και από υψηλότερα επίπεδα καρβονυλιωμένων ενώσεων του ορού, σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. Η χορήγηση της βιταμίνης C αύξησε τη δραστηριότητα αμφοτέρων των υπό μελέτη ερυθροκυτταρικών αντιοξειδωτικών ενζύμων. Η βιταμίνη C μόνη, αλλά και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με τη χορήγηση βιταμίνης Ε, οδήγησαν σε σημαντική ελάττωση της MDA, καθώς και σε αύξηση της TAC του ορού, των ερυθροκυττάρων του περιτοναϊκού εκπλύματος και των ούρων, σε ελάττωση των TBARS, καθώς και των καρβονυλίων του ορού. Για μερικές μάλιστα παραμέτρους, η παρατηρούμενη μεταβολή υπήρξε στατιστικά σημαντική. Τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν αυξημένη οξειδωτική καταπόνηση σε περιτοναϊκά καθαιρόμενους νεφροπαθείς. Θεραπεία διαιτητικής υποκατάστασης με βιταμίνη C, σε συνδυασμό με πυριδοξίνη, μόνων ή σε συνδυασμό με βιταμίνη Ε, οδήγησε σε βελτίωση της οξειδωτικής κατάστασης. Η μελέτη αυτή επιβεβαίωσε ακόμη τη σημαντική επωφελή δράση της χορήγησης των αντιοξειδωτικών βιταμινών, παρότι τα επίπεδα της βιταμίνης Ε του ορού των ασθενών είναι συνήθως εντός των φυσιολογικών ορίων, υποσημαίνοντας το ρόλο πιθανής ενδοκυττάριας ένδειάς της. Σε ό,τι αφορά τη βιταμίνη C, αρκούν χαμηλές δόσεις, εφ’ όσον στην αντίθετη περίπτωση μπορεί να αποτελούν πρόδρομα μόρια πεντοσιδίνης ή μπορεί να οδηγούν σε αύξηση του οξαλικού οξέος του ορού.