Mechanisms for symmetric versus asymmetric cell division of neural stem cells

Abstract

Neural stem/progenitor cells maintain their positional identity for continuous self-renewal and suppression of differentiation. In gain of functions experiments in the chick, Sox/-3 transcription factors have been implicated in the maintainance of the undifferentiated neural progenitor identity. However, the mechanisms employed by each gene has not been resolved. We derived cortical neural/stem progenitor cells from wild type and Sox-1-null embryos and found that Sox1 plays a key role in the suppression of neurogenic cell divisions. Although the original stem cell pool is the same self-renewal is decreased over time pointing to the loss of self-renewing cells in the Sox1-null neurospheres. Moreover, the cell cycle is elongated and the number of cells that exit the cell cycle increases significantly. In proliferating neural progenitor cells, Sox1 acts via a Prox1 mediated pathway to block cell cycle exit that leads to neuronal differentiation. Thus, our results demonstrate that Sox1 regulates the size of the cortical neural progenitor pool via suppression of Prox1-mediated neurogenic cell divisions.

Τα νευρικά βλαστικά/πρόδρομα κύτταρα διατηρούν την χωροθετική τους ταυτότητα μέσω της συνεχούς αυτοανανέωσής τους και της καταστολής της διαφοροποίησής τους. Όπως έχει δειχτεί σε πειράματα υπερέκφρασης στο κοτόπουλο, οι μεταγραφικοί παράγοντες Sox1-3 εμπλέκονται στην διατήρηση της αδιαφοροποίητης κατάστασης των νευρικών βλαστικών/πρόδρομων κυττάρων. Παρ’ όλα αυτά οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται από τα γονίδια αυτά δεν έχουν πλήρως ταυτοποιηθεί. Στην παρούσα εργασία απομονώσαμε βλαστικά/πρόδρομα κύτταρα από τον φλοιό του εγκεφάλου άγριου τύπου και Sox1-/- εμβρύων και διαπιστώσαμε ότι ο παράγοντας Sox1 παίζει σημαντικό ρόλο στην καταστολή των νευρικών κυτταρικών διαιρέσεων. Αν και ο αρχικός πληθυσμός των νευρικών βλαστικών/προδρόμων κυττάρων είναι αμετάβλητος η ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται ελαττώνεται σημαντικά με την πάροδο του χρόνου στην καλλιέργεια εν απουσία του Sox1. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι ο κυτταρικός τους κύκλος έχει επιμηκυνθεί και ο αριθμός των κυττάρων που βγαίνουν από τον κυτταρικό κύκλο έχει αυξηθεί σημαντικά. Στα πολλαπλασιαζόμενα νευρικά πρόδρομα κύτταρα, ο παράγοντας Sox1 δρα μέσω ενός PROX1-καθοδηλούμενου μονοπατιού για να καταστείλει την έξοδο του κυτταρικού τους κύκλου που οδηγεί στην νευρωνική διαφοροποίηση. Ως εκ τούτου τα αποτελέσματα μας αποδεικνύουν πως ο παράγοντας Sox1 ρυθμίζει το μέγεθος της δεξαμενής των νευρικών πρόδρομων κυττάρων του φλοιού μέσω της καταστολής των νευρονικών κυτταρικών διαιρέσεων που καθοδηγούνται από τον παράγοντα Prox1.