Πολλαπλό μεταβολικό σύνδρομο στην προεφηβική και εφηβική ηλικία και σχέση με κεντρική παχυσαρκία

Abstract

It has long been demonstrated that dyslipidaemia, hypertension, hyperinsulinaemia and central obesity tend to co-exist in certain individuals. This co-occurrence had been considered accidental though, as these conditions are all very common in adults. In 1988 it was first proposed that this risk factor clustering had a common underlying process, namely insulin resistance. The concept of a unique pathophysiological condition characterised by dyslipidaemia, obesity, hypertension and insulin resistance had a tremendous appeal and changed the way of studying and understanding cardiovascular diseases. Several terms have been used to describe this condition, among them “syndrome X”, “insulin resistance syndrome”, “deadly quartet”, “multiple metabolic syndrome”, “ dysmetabolic syndrome” and ,lastly, just “metabolic syndrome”. In the present study we preferred the term “multiple metabolic syndrome” (MMetSyn) feeling that it fits better to a condition of multiple abnormalities and is less confusing with other paediatric disorders. MMetSyn consists of abnormal glucose metabolism, dyslipidaemia, hypertension and obesity and several measures of these abnormalities have been used for its diagnosis. While a substantial debate exists over what other abnormalities should be included in the MMetSyn and which are the best measures of them, several definitions for its diagnosis have been proposed. The World Health Organisation (WHO) first developed its definition in 1998, US National Cholesterol Education Program III (NCEP III) followed in 2001 (with a most recent update in 2005) and most recently the International Diabetes Foundation (IDF) published its own proposal in 2005, with the NCEP III definition being the most widely used. According to the NCEP III definition the MMetSyn is present when 3 or more of the following 5 criteria are met: fasting glucose > 100 mg/dL, blood pressure (BP) > 130/85 mm Hg, triglycerides (TG) > 150 mg/dL, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) < 50 mg/dL (women) and < 40 mg/dL (men) and waist circumference (WC) > 102 cm (men) and > 88cm (women). Insulin resistance is considered by many investigators the main pathophysiologic event leading to the rest of the abnormalities of the MMetSyn, whereas others regard dysfunctional energy storage to be the fundamental issue. The former pathophysiologic explanation of events implies a disruption of intracellular insulin signalling resulting in promotion of the mitogenic and pro-inflammatory effects of insulin, in detriment of its metabolic and anabolic effects. According to the supporters of the latter pathophysiologic theory, obesity is the key abnormality, which causes excess lipid accumulation. When the capacity of adipose tissue to store triglycerides and free fatty acids is exceeded, lipid infiltration of liver and muscles occurs, which further causes insulin resistance and the rest of the metabolic abnormalities of MMetSyn. Several theories have been developed concerning the aetiology of MMetSyn. According to the encocrine theory the MMetSyn has a central neuroendocrine origin and is a consequence of stress of contemporary way of life, which causes overproduction of cortisol and suppression of growth and sex hormones. The immunologic theory presumes that the MMetSyn is the result of chronic inflammation and it is the inflammatory mediators that cause insulin resistance and dyslipidaemia. This theory is supported by the elevated levels of c-reactive protein (CRP) and pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) that are found in many individuals with MMetSyn phenotype. A different aspect is given by theories supporting the foetal origin of MMetSyn, which are based on epidemiological studies relating MMetSyn with a history of intrauterine growth retardation and subsequent rapid, catch-up growth. According to this view IUGR, a result of genetically determined dysfunction of insulin or insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptors, leads to pancreatic hypoplasia and reduced capacity of insulin production. Intrauterine stress causes further endocrine abnormalities, which promote insulin resistance. Thus, these babies are unable to adapt to the affluent nutritional environment after birth. All theories for the origins of MMetSyn incorporate the recent knowledge on the endocrine properties of adipose tissue and imply a genetic background, which remains to be defined. A relatively high prevalence of MMetSyn is a worldwide phenomenon. This prevalence appears to be increasing because of a parallel rise in the prevalence of obesity, which have reached epidemic dimensions in several countries even among the younger ages. The available evidence indicates that in most countries between 20% and 30% of the adult population can be characterised as having the MMetSyn, with small differences between USA, Europe, Japan and India. Even in developing countries of Latin America and Asia the prevalence of the MMetSyn is increasing. Race and gender differences have been reported with higher rates among white men and women of black or Hispanic origin. Extreme rates reaching 50% of the adult population have also been reported in certain populations, such as native Americans and inhabitants of Australia and New Zeeland of Pacific origin.

Έχει από καιρό παρατηρηθεί ότι οι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, δηλαδή η παχυσαρκία, η υπερλιπιδαιμία, οι διαταραχές στο μεταβολισμό της γλυκόζης, και η υπέρταση, τείνουν να συνυπάρχουν στο ίδιο άτομο. Ενώ αρχικά η συνύπαρξη αυτή είχε θεωρηθεί τυχαία καθώς πρόκειται για καταστάσεις αρκετά συχνές στους ενήλικες, το 1988 διατυπώθηκε η υπόθεση ότι πρόκειται για ιδιαίτερη νοσολογική οντότητα που οφείλεται σε αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Η υπόθεση αυτή είχε μεγάλη απήχηση και άνοιξε νέους δρόμους στην κατανόηση και τη μελέτη των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Διάφοροι όροι χρησιμοποιήθηκαν για να περιγράψουν τη νέα νοσολογική οντότητα, όπως «σύνδρομο X», «σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη», «κουαρτέτο του θανάτου» «πολλαπλό μεταβολικό σύνδρομο», «δυσμεταβολικό σύνδρομο» και τελευταία απλώς «μεταβολικό σύνδρομο». Στην παρούσα εργασία προτιμήθηκε ο όρος πολλαπλό μεταβολικό σύνδρομο (ΠΜΣ) θεωρώντας ότι περιγράφει πιο εύστοχα την οντότητα χωρίς να δημιουργεί σύγχυση με άλλες καταστάσεις. Το ΠΜΣ περιλαμβάνει διαταραχή στο μεταβολισμό της γλυκόζης, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση και παχυσαρκία και για τη διάγνωσή του έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι δείκτες ανίχνευσης των διαταραχών αυτών. Ενώ αποτελεί ακόμη αντικείμενο συζήτησης ποιοι είναι οι πιο αξιόπιστοι δείκτες για τη διάγνωση των βασικών διαταραχών του ΠΜΣ καθώς και ποιο άλλο κλινικό ή εργαστηριακό χαρακτηριστικό μπορεί να συμπεριλαμβάνεται, έγκυρα ιατρικά σώματα έχουν θεσπίσει κριτήρια για τη διάγνωση του. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα κριτήρια είναι της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (World Health Organization, WHO) του 1999, του US National Cholesterol Education Program ΙΙΙ (NCEP ΙΙΙ) του 2001 (με πιο πρόσφατη αναθεώρηση το 2005) και του International Diabetes Foundation (IDF) του 2005, με επικρατέστερα τα κριτήρια του NCEP III. Σύμφωνα με αυτά η διάγνωση του ΠΜΣ τίθεται όταν υπάρχουν 2 από τα ακόλουθα 5 κριτήρια: γλυκόζη νηστείας > 100 mg/dL, αρτηριακή πίεση (ΑΠ)> 130/85 mm Hg, τριγλυκερίδια (TG) > 150 mg/dL, χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) < 40 mg/dL (άνδρες) και < 50 mg/dL (γυναίκες) και περίμετρος μέσης (ΠΜ) > 102 cm (άνδρες) και > 88 cm (γυναίκες). Η παθογένεια του ΠΜΣ αποδίδεται σύμφωνα με κάποιους ερευνητές κυρίως στην αντίσταση στην ινσουλίνη και σύμφωνα με άλλους κυρίως στη διαταραχή αποθήκευσης ενέργειας που συμβαίνει στην παχυσαρκία. Όσοι υποστηρίζουν την πρώτη θεωρία πιστεύουν ότι υπάρχει διαταραχή στη μεταφορά του σήματος της ινσουλίνης (signaling) με αποτέλεσμα την ευόδωση της οδού μεταφοράς σήματος που οδηγεί σε ενεργοποίηση των μιτογόνων και προ-φλεγμονωδών δράσεων της ορμόνης σε βάρος των μεταβολικών και αναβολικών της δράσεων. Οι υποστηρικτές της δεύτερης θεωρίας πιστεύουν ότι η παχυσαρκία είναι η πρωταρχική διαταραχή, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα τη διήθηση άλλων οργάνων, όπως του ήπατος και του μυϊκού ιστού, από λιπίδια και την πρόκληση αντίστασης στην ινσουλίνη που οδηγεί στις υπόλοιπες μεταβολικές διαταραχές του ΠΜΣ. Για την αιτιολογία του ΠΜΣ έχουν διατυπωθεί επίσης διάφορες θεωρίες. Για κάποιους θεωρείται ενδοκρινολογική διαταραχή που έχει κεντρική προέλευση και προκύπτει από δυσλειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης και υπερπαραγωγή κορτιζόλης, σε βάρος της αυξητικής ορμόνης και των ορμονών του φύλου, ως αποτέλεσμα απάντησης στο stress που χαρακτηρίζει το σύγχρονο τρόπο ζωής. Για άλλους το ΠΜΣ θεωρείται ανοσολογική διαταραχή που οφείλεται σε χρόνια φλεγμονή, όπως υποδεικνύουν τα αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), και προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως η ιντερλευκίνη-6 (interleukin-6, IL-6), και ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) που διαπιστώνονται στους πάσχοντες και στους παράγοντες αυτούς αποδίδεται η αντίσταση στην ινσουλίνη και η διαταραχή στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Μια άλλη γραμμή σκέψης, αξιολογώντας επιδημιολογικά δεδομένα που σχετίζουν το ΠΜΣ με ιστορικό ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης (intrauterine growth retardation, IUGR) και μετέπειτα ταχεία αντισταθμιστική αύξηση (catch-up growth), θεωρεί ότι το ΠΜΣ έχει εμβρυϊκή προέλευση. Αποδίδεται είτε σε γενετικά καθορισμένη δυσλειτουργία των υποδοχέων της ινσουλίνης ή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα Ι (insulin-like growth factor-I, IGF-I), που οδηγεί σε ενδομήτρια καθυστέρηση στην εμβρυϊκή ζωή και σε αντίσταση στην ινσουλίνη αργότερα, είτε σε υποπλασία των οργάνων περιλαμβανομένου του παγκρέατος λόγω της ενδομήτριας καθυστέρησης και αδυναμία προσαρμογής τους στην κατάσταση υπερπροσφοράς τροφής που ακολουθεί τη γέννηση. Η τελευταία υπόθεση αποδίδει σημαντικό ρόλο και στο ενδομήτριο stress του εμβρύου που υπολείπεται σε ανάπτυξη και τους ενδοκρινικούς μηχανισμούς που κινητοποιούνται. ...