Σχεδιασμός και φασματοσκοπικές μελέτες ανταγωνιστών AT₁ υποδοχέα και αναστολέων ρενίνης με αντιυπερτασική δράση

Abstract

In the present thesis we studied AT₁ antagonists and renin inhibitors in order to shed a light on the molecular basis of hypertension. The first research activity involves in vivo studies with the use of anaesthetic rabbits. Through these studies we specified the parameters of the protocol that includes: i) the time period of the study, ii) the administration methodology of the AT₁ antagonists, iii) the lowest required dose of the studied AT₁ antagonist in order to express their activity. The following step was the evaluation of new synthesized AT₁ antagonists. Renin inhibitors (second research activity) constitute the class of antihypertensives with the fewer agents in the market. Consequently, this thesis is focused on the study of: i) their docking with the active site of renin, ii) 3D-QSAR, iii) their conformations in order to understand the stereoelectronic requirements for antihypertensive efficacy. The above studies may shed light on the design of new drugs utilizing novel templates with better pharmacological profile.

Η παρούσα διατριβή στοχεύει να προσθέσει νέα ερευνητικά δεδομένα για τη μοριακή βάση της υπέρτασης μέσα από την μελέτη του τρόπου δράσης των AT₁ ανταγωνιστών και των αναστολέων ρενίνης. Η πρώτη ερευνητική δραστηριότητα περιλαμβάνει in vivo δοκιμές με χρήση αναισθητοποιημένων κονίκλων. Μέσα από τις μελέτες αυτές προσδιορίστηκαν οι παράμετροι των πρωτοκόλλου χορήγησης που αφορούσαν: i) τη χρονική διάρκεια της μελέτης, ii) τη βέλτιστη μεθοδολογία χορήγησης AT₁ ανταγωνιστών, iii) την ελάχιστη απαιτούμενη συγκέντρωση χορήγησης ενός μορίου για την εκδήλωση της δράσης του. Ακολούθως πραγματοποιήθηκε η αξιολόγηση της δράσης συνθετικών εν δυνάμει AT₁ ανταγωνιστών. Οι αναστολείς ρενίνης (δεύτερη ερευνητική δραστηριότητα) αποτελούν την κατηγορία αντιυπερτασικών με τους λιγότερους εκπροσώπους στη φαρμακευτική αγορά. Για το λόγο αυτό, μελετήθηκε: α) η πρόσδεσή τους με το ενεργό κέντρο της ρενίνης, β) η σχέση δομής-δράσης μέσα από ποσοτικές μελέτες, γ) η διαμόρφωσή τους προκειμένου να κατανοηθούν οι στερεοηλεκτρονικοί παράγοντες οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για τη δράση τους. Οι μελέτες αυτές βοηθούν στον ορθολογικό σχεδιασμό νέων φαρμακευτικών ουσιών με βελτιωμένες βιολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες.