Έκφραση αγγειογενετικών μορίων σε γλοιώματα εγκεφάλου

Abstract

The aim of this study was to examine the expression of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α, vascular endothelial growth factor (VEGF), cyclooxygenase 2 and carbonic anhydrase (CA) IX in diffuse astrocytomas and their relation to microvascular parameters, angiogenic factors and survival. Expression of HIF-1α, VEGF, COX 2 and CAIX was determined immunohistochemically in 83, 83, 83 and 84 adult patients accordingly with supratentorial diffuse astrocytomas. Microvessels, highlighted by means of anti-CD34 immunohistochemistry were enumerated with computer-assisted image analysis. Although HIF-1α and VEGF were expressed in the majority of cases, their levels increased significantly with increasing grade and proliferative potential HIF-1α positively correlated with microvessel counts and VEGF with total vascular area. There was a positive correlation of VEGF with p53 expression m astrocytomas and anaplastic astrocytomas. In univariate analysis both VEGF and HIF-1α were associated with shortened survival in the entire cohort. Multivariate survival analysis revealed that the combination of HIF-1α with grade was a significant prognostic indicator. COX-2 expression was detected in 95% of the cases with an increased expression in grade IV as compared to grades II/III. A positive correlation occurred between COX-2 and VEGF, HIF-1α, Ki-67 and total vascular area. In univariate analysis COX-2 was associated with shortened survival. Multivariate survival analysis showed that the interaction model of COX-2 with grade along with age were the only significant prognostic indicator. CAIX expression was detected in 72.6% of the cases. Immunoreactivity tended to have a perinectoric distribution and increased in parallel with the extent of necrosis and histologic grade. A positive correlation was also noted with HIF-1α and VEGF expression Ki-67 microvessel density and microvessel caliber parameters. In univariate analysis increased CAIX expression was associated with shortened survival in the entire cohort. Multivariate survival analysis selected the interaction model of CAIX with grade and age as the only parameters independently affecting survival. We conclude that HIF-1α expression may be used to refine the prognostic information provided by grade in patients with diffuse astrocytomas COX-2 is implicated in angiogenesis and biologic aggressiveness of diffuse astrocytomas. It would be worthwhile to examine how the inhibition of COX-2 expression may influence astrocytoma patients' survival. Finally CAIX may be used as a prognostic indicator in diffuse astrocytomas to refine the information provided by grade. Given the role of CAIX in the acidification of tumor environment and its up-regulation by hypoxia it is thought that CAIX expression may be linked to resistance of tumor cells to radiotherapy by allowing them to acclimatize to a hypoxic and acidic microenvironment.

Σκοπός μας είναι η μελέτη του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα 1(HIF-1), του αυξητικού παράγοντα του ενδοθηλίου των αγγείων (VEGF), της κυκλοξυγενάσης-2 (COX-2) και της καρβονικής ανύδραση IX (CAIX) σε μια μεγάλη σειρά διάχυτων διηθητικών αστροκυτωμάτων και η συσχέτισή τους με την επιβίωση των ασθενών. Μεθοδολογία: Μονιμοποίηση και εμπέδωση του ιστού και εν συνέχεια εφαρμογή ανοσοϊστοχημικών χρώσεων. Σύγχρονη μελέτη των πλακιδίων από δύο παθολογοανατόμους για αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημίας. Επιλογή πεδίων για ανάλυση των μικροαγγείων με σύστημα ανάλυσης εικόνας. Απότελέσματα: Έκφραση VEGF και HIF-1α στο 88% και 91 6% των περιστατικών αντίστοιχα. Αύξηση των επιπέδων VEGF και HIF-1α αυξανόμενου του βαθμού κακοήθειας. Θετική συσχέτιση μεταξύ HIF-1α και VEGF, μικροαγγειακής πυκνότητας και HIF-1α στο σύνολο των περιστατικών, ολικής αγγειακής επιφάνειας και VEGF, Κi-67 και HIF-1α, η VEGF και VEGF και p53 στα αστροκυτώματα II/III. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση η αυξημένη έκφραση των HIF-1α και VEGF αναδείχθηκε ως παράμετρος ενδεικτικός χειρότερης πρόγνωσης. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση αναδείχτηκε ο συνδυασμός HIF-1α/βαθμού κακοήθειας σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας. Παρατηρήθηκε έκφραση της COX-2 στο 95% των περιστατικών και αύξηση των επίπεδων της αυξανόμενου του βαθμού κακοήθειας. Επίσης αναδείχτηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επίπεδων COX-2, HIF-1α, η VEGF και COX-2 και ολικής αγγειακής επιφάνειας. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση η αυξημένη έκφραση των HIF-1α, VEGF και COX 2 αναδείχθηκε ως δυσμενής προγνωστικός παράγοντας. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση αναδείχτηκε ο συνδυασμός COX-2/βαθμού κακοήθειας σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας. Παρατηρήθηκε έκφραση της CAIX στο 72 6% των περιστατικών και αύξηση των επίπεδων της αυξανομένου του βαθμού κακοήθειας. Επίσης, αναδείχτηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επίπεδων CAIX, HIF-1α, η VEGF και CAIX και μορφομετρικών παραμέτρων των μικροαγγείων. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση η αυξημένη έκφραση των HIF-la, VEGF και CAIX αναδείχθηκε ως δυσμενής προγνωστικός παράγοντας. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, αναδείχτηκε ο συνδυασμός CAIX/βαθμού κακοήθειας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας. Συμπεράσματα: Αναδείξαμε την στενή σχέση που υπάρχει μεταξύ των HIF-1α και VEGF και την συσχέτιση τους με τον βαθμό κακοήθειας το Κi-67 και ποικίλα μορφομετρικά αγγειακά χαρακτηριστικά των αστροκυτωμάτων. Καταδείξαμε συμμετοχή του p53 στη ρύθμιση της έκφρασης του VEGF σε αστροκυτώματα βαθμού II και III. Η έκφραση του HIF-1α αναδείχτηκε ως ανεξάρτητος δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών συμπληρώνοντας τον βαθμό κακοήθειας. Η έκφραση της COX-2 στα αστροκυτώματα σχετίζεται άμεσα με τον βαθμό κακοήθειας, των ρυθμό πολ/σμου, την αγγειακή επιφάνεια και την έκφραση των HIF-1α και VEGF και αναδείχτηκε ως ανεξάρτητος δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών, συμπληρώνοντας τον βαθμό κακοήθειας. Η έκφραση της CAIX σχετίζεται άμεσα με την έκφραση των HIF-1α και VEGF, την έκταση της νέκρωσης, τον βαθμό κακοήθειας, τον ρυθμό πολ/σμου και ποικίλα μορφομετρικά αγγειακά χαρακτηριστικά των αστοκυτωμάτων και ενισχύει τις προγνωστικές πληροφορίες που προσφέρει ο βαθμός κακοήθειας αφού αναδείχτηκε ως ανεξάρτητος δυσμενής προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών.