Εφαρμογή των ετερο-Diels-Alder αντιδράσεων νιτροζοαλκενίων στη σύνθεση βιομιμητικών μορίων

Abstract

A new general method has been developed which involves (i) hetero Diels-Alder addition of ethyl 2 nitrosoacrylate to electron rich alkenes such as enol ethers, (ii) NaCNBH₃ reduction of the C=N bond in the oxazines thus generated the stereochemistry of the products being controlled by epimerisation of the thermodynamically less stable isomer to the more stable one (iii) protection of the amino group as Ν Boc and (iv) finally, N-O bond cleavage of both free and protected products to give cyclic or open-chain derivatives respectively. This typical procedure has been applied towards the synthesis of biomimetic molecules, the asymmetric synthesis of nonproteinogenic α-amino acids, peptidomimetic molecules (such as C-glycosylated α-amino acids) and azasugars. Key step in every synthetic procedure was the hetero-Diels Alder reaction between 2-nitroso acrylate and several chiral enol ethers to give the addition in excellent yield and very good stereo selectivity. The resulting oxazines are highly versatile intermediates suitable for a number of further transformations. Only for the synthesis of (S) (+)-Vigabatrin used as anticonvulsive drug with the name Sabril® in its racemic form the homochiral (S)-1-phenylbutyl enol ether underwent cycloaddition with the nitroso alkene. In all the other cases several chiral enol ethers readily prepared from appropriate sugar derivatives served as dipolarophiles C-glycosylated amino acids are structures with profound biological interest some among them were identified in various proteins not only in higher vertebra but also in marine ascidians and present stability against the action of hydrolytic enzymes. Our group starting from protected ribose and glucose synthesized C-ribosylated and erythrosylated serine derivatives along with the spiro-bicyclic glucose and ribose amino acids. Finally, a ribose alkene cycloadduct derivative gave the intermediate to the synthesis of polyhydroxylated derivatives with pyrrolidine and indolizidine skeleton like in the natural product Hyacinthacine B₂. Such alkaloids usually exhibit specific glycosidase glycosidase inhibition, being thus potential therapeutical agents.

Αναπτύχθηκε μια νέα γενική μεθοδολογία που περιλαμβάνει την (i) ετερο-Diels-Alder προσθήκη 2-νιτροζο-ακρυλικού αιθυλεστέρα (δημιουργείται in situ από την όξιμη του βρωμο πυροσταφυλλικού αιθυλεστέρα) σε πλούσια ηλεκτρονιακά αλκένια, (ii) ανάγωγη με NaCNBH₃ του C=N δεσμού προς οξαζίνες των οποίων η στερεοχημεία ελέγχεται με μια αντίδραση επιμερείωσης του θερμοδυναμικά λιγότερου σταθερού ισομέρους στο πιο σταθερό, (iii) προστασία της αμινοομάδας με Ν Boc και (iv) τέλος, αναγωγική διάνοιξη του δεσμού αζώτου-οξυγόνου τόσο στο προστατευμένο παράγωγο όσο και στο μη προστατευμένο πρόδρομο προς το σχηματισμό παράγωγων προλίνης ή δις ομοσερίνης αντιστοίχως. Η πορεία αυτή εφαρμόστηκε στην ασύμμετρη σύνθεση μη πρωτεϊνικής προέλευσης α αμινοξέων πεπτιδομιμητικών μορίων (C-γλυκοζυλιωμένων αμινοξέων) και πολυυδροξυλιωμένων πυρρολιζιδινών και ινδολιζιδινών. Σταδιο-κλειδι της συνθετικής πορείας κάθε φορά αποτέλεσε μια ετερο-Diels-Alder αντίδραση ανάμεσα στο 2-νιτροζο-ακρυλικό αιθυλεστέρα και κατάλληλους χειρόμορφους ενολαιθέρες που συντέθηκαν εύκολα και έδωσαν την αντίδραση κυκλοπροσθήκης σε καλές αποδόσεις και με μεγάλη στέρεο εκλεκτικότητα. Για τη σύνθεση του (S)-(+) Vigabatrin αντιεπιληπτικού φαρμάκου γνωστού εμπορικά στη ρακεμική του μορφή με την ονομασία Sabril® ως διενόφιλο χρησιμοποιήθηκε ο (S)-1-φαινυλο-1-προπυλο βινυλαιθέρας. Σε όλες τις υπόλοιπες περιπτώσεις συντέθηκαν ενολαιθέρες, παράγωγα κατάλληλα προστατευμένων σακχάρων. Τα C-γλυκοζυλιωμένα αμινοξέα είναι ενώσεις με έντονο βιολογικό ενδιαφέρον πολλές εκ των οποίων έχουν βρεθεί σε πρωτεΐνες ανωτέρων σπονδυλωτών και θαλάσσιους οργανισμούς και παρουσιάζουν μεγάλη σταθερότητα απέναντι στη δράση υδρολυτικών ενζύμων λόγω της αντικατάστασης του ακεταλικού οξυγόνου-συνδέσμου από άτομο άνθρακα. Από την ομάδα συντέθηκαν παράγωγα της C-ριβοσυλιωμένης και C- ερυθροσυλιωμένη σερίνης ξεκινώντας από παράγωγα της D-ριβόζης καθώς και τα προστατευμένα σπιρο-δικυκλικά αμινοξέα κατάλληλα προστατευμένων παραγώγων γλυκόζης και ριβόζης. Τέλος, το προϊόν κυκλοπροσθήκης αλκενίου της D-ριβόζης αποτέλεσε το υπόστρωμα στην ετερο-Diels-Alder αντίδραση με το νιτροζοαλκένιο οδηγώντας σε οξαζίνη που αποδείχτηκε χρήσιμο ενδιάμεσο στη σύνθεση προϊόντων με πυρρολιζιδινικό και ινδολιζιδινικό δακτύλιο όπως το φυσικό προϊόν Hyacinthacine Β₂.