Επινεφριδιακά ανδρογόνα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με και χωρίς καρκίνο του μαστού και διερεύνηση της σχέσης τους με την TH1/TH2 ανοσιακή απάντηση

Abstract

Results obtained from in vivo and in vitro studies have indicated that in breast tumors, the activities of the enzymes involved in estrogen synthesis were higher in malignant than normal breast tissues (100,350). These findings, together with the evidence of increased breast tumour estradiol concentrations, led to suggestion that breast tumors may contain or produce cytokines or other factors, that could regulate estrogen synthesis (35). A series of clinical studies have found relatively high serum concentrations of adrenal androgens in postmenopausal women (Kaaks et al., 2005) (273) and relatively low serum concentrations in premenopausal women, suggesting that adrenal androgens may play a role in the development of breast cancer (Adams 1998, Aspinall et al., 2003) (82,203,206,255). Data suggest that a possible mechanism by which adrenal androgens associate with risk of breast cancer (Boccuzzi et al., 1994) (108), is the antagonism between the inhibitory effects of androgens and DHEA and the stimulatory effects of estrogens on breast cancer proliferation (9,170,171,352). However postmenopausal women have a marked decline in circulating estrogen levels, so interaction of adrenal androgens with estrogen receptors, have possible stimulating effects on tumor growth (108,206). Studies have also made the hypothesis, that the balance of the adrenal androgen, DHEA, to that of glucocorticoids determines the type of cytokines produced by Th lymphocytes. Th cells can progress to either a Th1 or Th2 phenotype and each type of Th cell secretes a characteristic profile of cytokines. High levels of DHEA are associated with a Th1 response while a predominantly glucocorticoid environment promotes a Th2-type response (100,183,184). On the contrary, other studies have demonstrated that DHEA favored Th2 immune responses in vitro (Du et al., 2001) (371). The objective of the present study was to investigate the comparison of circulating levels of adrenal androgens from postmenopausal women with bening and malignant breast tumors and the association with Th1 and Th2 cell subsets. The subjects were 73 postmenopausal women who underwent breast cancer biopsy. The profile of Th1/Th2 cytokines (IFN-γ, ΙL-2/IL-4, IL-10) of peripheral blood was determined with flow cytometry (intracellular cytokines) and Cytometric Bead Array (CBA). Circulating levels of cortisol, dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS), estrone, estradiol, testosterone and adiponectin were also estimated. The statistical analysis revealed that women with breast cancer had significant older age at menopause than healthy women (Μean±SDbreast cancer+:49.49±4.99 years old, Μean±SDhealthy:46.42±5.2 years old, p<0.05 ). The women of age > 65 years with a family history of cancer, had a 4-fold increased risk of breast cancer (OR=4.254 adjusted for age, p<0.05). There was a negative correlation between the mean levels of sex hormone binding globulin (SHBG) and estradiol, a positive significant correlation between body mass index (BMI) and estradiol and BMI and E2/SHBG ratio in women with breast cancer. ............................................................................

Αποτελέσματα από μελέτες έδειξαν ότι η δραστηριότητα των ενζύμων που συμμετέχουν στη σύνθεση των οιστρογόνων είναι αυξημένη στους κακοήθεις όγκους του μαστού (100,350) .Αυτά τα ευρήματα μαζί με την αυξημένη συγκέντρωση της οιστραδιόλης στους όγκους του μαστού, οδήγησαν στην υπόθεση ότι οι όγκοι του μαστού μπορεί να περιέχουν ή να παράγουν κυτταροκίνες που μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα των ενζύμων που συμμετέχουν στη σύνθεση των οιστρογόνων (35). Επίσης, αρκετές μελέτες έχουν βρει αυξημένα επίπεδα επινεφριδιακών ανδρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (Kaaks et al., 2005) (273) και μειωμένα επίπεδα σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού (Adams 1998, Aspinall et al., 2003) (82,203,206,255). Ένας μηχανισμός που έχει προταθεί από τον Βοccuzzi και τους συνεργάτες του το 1994 (108) με τον οποίο τα ανδρογόνα επηρεάζουν την ανάπτυξη των όγκων του μαστού, είναι η σύνδεση των ανδρογόνων στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τους οιστρογονικούς υποδοχείς παίζοντας έτσι ανταγωνιστικό ρόλο (9,170,171,352), ενώ παράλληλα η σύνδεσή της με τους ανδρογονικούς υποδοχείς αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου. Στις μετεμμηνοπαυσιακές όμως γυναίκες που μειώνονται τα επίπεδα των οιστρογόνων, η σύνδεσή των ανδρογόνων με τους οιστρογονικούς υποδοχείς φαίνεται ότι ευνοεί την ανάπτυξη του όγκου (108,206). Eπίσης, είχε διατυπωθεί η υπόθεση, ότι η ισορροπία ανάμεσα στα επινεφριδιακά ανδρογόνα και στα γλυκοκορτικοειδή καθορίζει τον τύπο των κυτταροκινών που παράγονται από τα Τh λεμφοκύτταρα. Τα υψηλά επίπεδα DHEA σχετίζονται με Th1 απάντηση ενώ όταν κυριαρχούν τα γλυκοκορτικοειδή, έχουμε απάντηση Th2 (100,183,184). Σε αντίθεση, σε άλλες μελέτες (Du et al., 2001) (371), φάνηκε ότι η χορήγηση DHEA in vitro οδηγούσε σε απάντηση Τh2. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί αν τα επίπεδα των επινεφριδιακών ανδρογόνων στο αίμα διαφέρουν στις υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές και στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού και να προσδιοριστεί η συσχέτιση με τον Τh1 και Τh2 φαινότυπο των λεμφοκυττάρων. Στην παρούσα μελέτη, εξετάστηκαν δείγματα περιφερικού αίματος από 73 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, πριν υποβληθούν σε βιοψία μαστού και μελετήθηκε η ανoσολογική απάντηση Τh1 και Th2 μέσω μέτρησης των Τ λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος, που μετά από διέγερση, παράγουν IFN-γ και IL-2 ή IL-4 και IL-10 αντίστοιχα. ...........................................................