Διαφορές μεταξύ καρκίνων δεξιού και αριστερού τμήματος του παχέος εντέρου σε στάδιο, διαφοροποίηση και ορισμένους ανοσοϊστοχημικούς δείκτες

Abstract

Introduction. Right and left-sided colorectal adenocarcinomas are considered following a different model of tumorigenesis leading to a different biologic behavior and clinical manifestation. Aim - Materials and Methods. In this study, 36 proximal colorectal adenocarcinomas were compared to 83 distal cancers, concerning tumor stage, grade Ki-67, p53, Bcl-2, EGFR and MVD (microvascular density) assessed with CD₃₄. Patients pathology reports were respectively studied and immunohistochemical staining was performed using Ki-67, p53, Bcl-2, EGFR and CD₃₄ antibodies. Results: There were no statistically significant differences, concerning tumor stage, Bcl-2, EGFR and CD₃₄ expression. However, specific differences were detected in certain sub-groups in females Bcl-2(+) tumors were more frequently observed distally (p=0,008) while in patients with stage A predominance of EGFR(+) stain was found proximally (p=0,018). As for the grade, lesions with poor differentiation were more frequently observed in the right colon (p=0,005), while those with intermediate differentiation were mainly detected at the left side (p=0,001). Tumors with Ki-67 (over the level of 20% stained nuclei) were mostly observed distally, while lesions with lower staining were mainly found proximally (p=0,026). Similar differences were specifically presented in tumors with advanced stage (p=0,046) and intermediate grade (p=0,043). p53 expression was different between the two comparing distributions (p=0,011) with a superiority of distal lesions noted over the level of 30% stained nuclei, and a concentration of proximal tumors below it (p=0,0014). Such differences were specifically depicted in stages Β, C and D (p=0,03, 0,04, 0,035, respectively), in advanced stage disease (p=0,007) and finally in lesions of intermediate grade (p=0,002). Besides segmental comparisons Bcl₂ expression was significantly associated with tumor stage (p=0,02) Bcl₂ (+) stains were detected more frequently in tumors with primary stage (p=0,049), specifically in stage Β (p=0,004). Of note, this association was documented only in distal but not in proximal tumors, when each segmental group was individually examined. As regards grade, Bcl₂ (+) expression was found significantly related to Grade II lesions, (p=0,004). Such associations were not side-specific (they were observed in both proximal and distal tumors). On the contrary Bcl-2(-) staining was found related to Grade III lesions (p=0,028). A trend of progressive changing in the percentage of EGFR(+) tumours, was observed within stage distribution (from A to D) , presenting in an inverse way in each side (decrease on the right, increase on the left). However, this trend was significant only for proximal tumours, with stage A (p=0,023). Moreover, p53 overexpression (≥ 65% stained nuclei) was found significantly related to stage D (p=0,03). The finding was observed only in distal tumours (p=0,008). Finally, increased MVD (assesed with CD₃₄) appeared to associate with advanced stage disease, but only for left - sided cancers (p=0,046). Conclusion: Remarkable differences concerning Grade of differentiation (worst for right lesions), Ki-67 and p53 expression (both higher in distal lesions) were observed between proximal and distal colorectal carcinomas.

Εισαγωγή. Τα αδενοκαρκινώματα του δεξιού και του αριστερού τμήματος του παχέος έντερου θεωρείται ότι ακολουθούν διαφορετικές οδούς καρκινογένεσης οι οποίες οδηγούν σε διαφορετική βιολογική συμπεριφορά και κλινική εκδήλωση. Σκοπός-Υλικό και Μέθοδοι. Στην παρούσα μελέτη, συγκρίθηκαν 36 ορθοκολικοί καρκίνοι δεξιάς εντόπισης με 83 καρκίνους αριστερής εντόπισης, ως προς το στάδιο της νόσου, τον βαθμό κυτταρικής διαφοροποίησης (Grade), και την έκφραση των ανοσοϊστοχημικών δεικτών Κi-67, p53, Bcl-2 ,EGFR και CD₃₄. Οι ιστολογικές εκθέσεις των ασθενών μελετήθηκαν αναδρομικά και ακολούθησε εφαρμογή της ανοσοϊστοχημικής μεθόδου στα υπάρχοντα ιστοτεμαχίδια με χρήση των αντίστοιχων αντισωμάτων για κάθε δείκτη. Αποτελέσματα. Οι δυο συγκρινόμενες ομάδες, δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντικές διαφορές, ως προς το στάδιο και την έκφραση του Bcl-2, του EGFR και της προσδιοριζόμενης με το CD₃₄ μικροαγγείωσης. Ωστόσο, ανιχνεύθηκαν διαφορές (μεταξύ των δυο τμημάτων) που αφορούσαν συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών στις γυναίκες, όπου παρατηρήθηκε στατιστικά αυξημένη συχνότητα Bcl-2(+) όγκων στο αριστερό τμήμα όγκων (p=0,008) και σε ασθενείς με νόσο σταδίου Α, όπου παρατηρήθηκε υπεροχή όγκων EGFR(+) στο δεξιό τμήμα (p=0,018). Όσον άφορα το Grade, διαπιστώθηκε συγκέντρωση όγκων κακής διαφοροποίησης (G₃) στο δεξιό κόλο (p=0,005), ενώ καρκίνοι μέτριας διαφοροποίησης εντοπίσθηκαν κυρίως στο αριστερό κόλο και ορθό (p=0,001). Όγκοι που παρουσίαζαν έκφραση του Κi-67 μεγαλύτερη του επίπεδου του 20% χρωσθέντων πυρήνων παρατηρήθηκαν συχνότερα στο αριστερό τμήμα, ενώ όγκοι με έκφραση κατώτερη αυτού του επιπέδου εντοπίστηκαν συχνότερα στο δεξιό τμήμα (p=0,026). Διαφορές αυτής της μορφής, ανιχνεύθηκαν επίσης στις συγκεκριμένες υπο-ομάδες ασθενών με προχωρημένο στάδιο νόσου (p=0,046) και με μέτριο βαθμό διαφοροποίησης (p=0,043). Η έκφραση του p53 διέφερε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό στο σύνολο των δύο συγκρινόμενων κατανομών (δεξιάς και αριστερής) (p=0,011), με εμφάνιση σαφούς υπεροχής στη συχνότητα όγκων αριστερής εντόπισης με έκφραση του συγκεκριμένου δείκτη μεγαλύτερη του επίπεδου πυρηνικής χρώσης 30%, ενώ οι δεξιάς εντόπισης καρκίνοι παρουσίαζαν συχνότερα έκφραση του p53, κατώτερη αυτού του επίπεδου (p=0,0014). Οι διαφορές αυτού του τύπου παρατηρήθηκαν επίσης επιλεκτικά στα στάδια Β, C, D (p=0,03, 0,04 και 0,035 αντίστοιχα), σε νόσο προχωρημένου σταδίου (p=0,007) όπως και στους όγκους μέτριου βαθμού διαφοροποίησης (p=0,002). Πέρα από τις συγκρίσεις μεταξύ των δύο τμημάτων, διαπιστώθηκε επίσης συσχέτιση της έκφρασης του Bcl-2 με το στάδιο της νόσου (p=0,02). Συγκεκριμένα, όγκοι με Bcl-2(+) χρώση ανιχνεύθηκαν συχνότερα σε νόσο πρωίμου σταδίου (p=0,049), ιδιαίτερα σταδίου Β (p=0,004). Ας σημειωθεί ότι η πιο πάνω συσχέτιση τεκμηριώθηκε μόνο στους όγκους του αριστερού τμήματος άλλα όχι σε αυτούς του δεξιού. Διαπιστώθηκε επίσης στατιστικά σημαντική συσχέτιση της θετικής έκφρασης του Bcl-2 με το Grade, συγκεκριμένα με όγκους μέτριας διαφοροποίησης (p=0,004), η οποία παρατηρήθηκε και στα δύο τμήματα του παχέος έντερου, ενώ αντίθετα αρνητική έκφραση του Bcl-2, συσχετιζόταν με όγκους κακής διαφοροποίησης (p=0,028). Επίσης, παρατηρήθηκε μια τάση προοδευτικής μεταβολής στη συχνότητα θετικής έκφρασης του EGFR κατά την εξέλιξη του σταδίου της νόσου (από το Α προς το D), η οποία εμφανιζόταν με αντίθετη κατεύθυνση σε κάθε τμήμα (ελάττωση των EGFR(+) δεξιά, αύξηση αριστερά). Ωστόσο η τάση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική μόνο σε όγκους του δεξιού τμήματος με νόσο σταδίου Α (p=0,023). Ακόμη, ανιχνεύθηκε επιλεκτική συσχέτιση της υπερέκφρασης του p53 με νόσο σταδίου D (p=0,03), η οποία εστιαζόταν σε όγκους του αριστερού τμήματος (p=0,008). Τέλος, όσον άφορα το CD₃₄, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων με υψηλή μικροαγγείωση (MVD) στο αριστερό τμήμα του έντερου, σε ασθενείς με νόσο προχωρημένου σταδίου (p=0,046). Συμπέρασμα: Αξιοσημείωτες διαφορές ως προς τον βαθμό διαφοροποίησης (χειρότερο για τους δεξιάς εντόπισης όγκους) καθώς επίσης και για την έκφραση των Κi-67 και p53 (και οι δυο συχνότερα αυξημένες στους όγκους αριστερού τμήματος) παρατηρήθηκαν μεταξύ των αδενοκαρκινωμάτων των δύο τμημάτων του παχέος έντερου.