Διερεύνηση της νευροπροστατευτικής δράσης της τοπιραμάτης σε τραυματικό πρότυπο εγκεφαλικής βλάβης σε επίμυες

Abstract

Trauma is today the leading cause of death in ages under 45 years in Western societies while in approximately half of these deaths coexist severe head injuries as mainly responsible for the death of the patient. The prognosis of head injuries despite improvements in recent years is still heavy with high social and economic costs. Traumatic brain injuries are distinguished between primary injuries which lead to a definitive and irreversible loss of neural tissue and the only way of dealing with is prevention, and secondary which appear later and allow possibilities for intervention. The modern therapeutic approach aims to restrict as far as possible the secondary damage addressing the causes that lead to it. The treatment of the systematic causes of secondary damage led to a significant improvement in the prognosis of head injuries over the last decades but this improvement stagnated over the recent years. Considering these facts the research is directed towards a better understanding of the pathophysiology of the head injury with a view to discover drugs and substances that could protect the traumatised brain tissue from secondary damages m a biochemical level. A large number of substances has been evaluated over the recent years for their neuroprotective properties in various experimental models of stroke, epileptic activity or injury. Central position in these investigations hold the antiepileptic drugs this diverse group of chemical substances whose mechanisms of action are closely related to the mechanisms of cell death, a fact that led to the assumption that antiepileptics might have a neuroprotective effect apart from their antiepileptic action. Topiramate, a new generation antiepileptic drug with multiple mechanisms of action and particularly favorable pharmacokinetic profile appears to have many prospects in this direction. Preclinical studies in models of brain ischemia and epilepsy proved its neuroprotective activity. The only study that evaluated topiramate in a model of traumatic brain injury presented moderate and equivocal results. The purpose of this study is to investigate the neuroprotective effects of topiramate in a rat model of traumatic brain injury. For the purposes of the study a new model of traumatic brain injury was constructed, characterized by credibility repeatability accuracy and low cost. Seventy-five male Wistar rats aging about three months and weighting 340-470 gr were used twelve of which were used for the standardization of the model. There were two studies: (a) the first examined the action of topiramate administered intraperitoneally in dosages of 40 and 60 mg/kg when compared with a control group that received placebo in clinical and histopathological level and (b) the second examined the action of topiramate administered intraperitoneally in a dosage of 60 mg/kg on the extent of brain edema formation. The results can be summarized as follows: (a) topiramate administered in doses of 40 and 60 mg/kg improves the neurological performance of the rats already from the first 10 days after the injury and leads to faster recovery without the higher dosage achieving better results, (b) topiramate administered in the aforementioned doses does not reduce the dimensions of the final anatomic lesion, (c) topiramate administered in a dosage of 60mg/kg does not attenuate statistically significantly the degree of brain edema although the animals which received the drug tended to show lower levels of edema formation in relation to those which did not and (d) the new model of traumatic brain injury in the rat with the weight drop technique set up for the needs of the study is simple, reliable repeatable with sufficient accuracy and has a low cost. In conclusion topiramate has been proved to possess neuroprotective properties even in a model of traumatic brain injury in a clinical level without presenting any influence in the degree of the final anatomic damage. Evidence has been also found that topiramate might reduce the degree of brain edema. This study confirms the findings of previous studies raises more vigorously matters relating to the beneficial impact of topiramate in brain edema and furthermore demonstrates that doses exceeding 40mg/kg do not give better results but probably slightly worse than smaller doses. Topiramate is a time honoured reliable medicinal product already used in clinical practice. This study might help towards opening the way for the introduction of topiramate in clinical studies which might demonstrate its beneficial action in humans and could make it a likely neuroprotective medicinal product of the futurefor traumatic brain injury.

Το τραύμα αποτελεί σήμερα την πρώτη αίτια θανάτου στις ηλικίες κάτω των 45 ετών στιςαναπτυγμένες κοινωνίες, ενώ στις μισές περίπου περιπτώσεις των θανάτων από τραύμασυνυπάρχουν βαριές κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις ως κυρίως υπεύθυνες για το θάνατο τουασθενούς. Στην εποχή μας η πρόγνωση ενός υψηλού ποσοστού ασθενών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση εξακολουθεί να είναι κακή πάρα τις σχετικές βελτιώσεις τωντελευταίων δεκαετιών. Το δεδομένο αυτό συνεπάγεται υψηλό κοινωνικό και οικονομικόκόστος. Οι τραυματικές βλάβες του εγκεφαλικού παρεγχύματος χωρίζονται στις πρωτογενείς, που οδηγούν σε οριστική και μη αναστρέψιμη απώλεια των νευρικών κυττάρων και ο μοναδικός τρόπος αντιμετώπισης τους είναι η πρόληψη και στις δευτερογενείς, που εμφανίζονται σε δεύτερο χρόνο και επιτρέπουν δυνατότητες παρέμβασης. Η σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση προσπαθεί να περιορίσει όσο γίνεται περισσότερο τις δευτερογενείς βλάβες αντιμετωπίζοντας τα αίτια που τις προκαλούν. Η αντιμετώπιση των συστηματικών αιτίων των δευτερογενών βλαβών έχει οδηγήσει προοδευτικά σε σημαντική βελτίωση της πρόγνωσης των κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων τις τελευταίες δεκαετίες τάση που παρουσιάζει πλέον στασιμότητα. Με αυτά τα δεδομένα η έρευνα στρέφεται στην καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης με απώτερο σκοπό την ανακάλυψη φαρμάκων και ουσιών που να μπορούν να προστατεύσουν τον τραυματισμένο εγκεφαλικό ιστό από τις δευτερογενείς βλάβες σε βιοχημικό επίπεδο. Ένας μεγάλος αριθμός ουσιών και φαρμακευτικών σκευασμάτων δοκιμάζονται τα τελευταία χρόνια προς την κατεύθυνση της νευροπροστασίας σε διάφορα πειραματικά μοντέλα ισχαιμίας επιληπτογόνου δραστηριότητος ή κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων. Κεντρική θέση σε αυτές τις έρευνες κατέχουν τα αντιεπιληπτικά φάρμακα αυτή η ανομοιογενής ομάδα χημικών ουσιών των οποίων οι μηχανισμοί δράσης σχετίζονται με τους μηχανισμούς του κυτταρικού θανάτου, γεγονός που οδήγησε στην υπόθεση ότι τα αντιεπιληπτικά φάρμακα μπορεί να έχουν έκτος από αντιεπιληπτική και νευροπροστατευτική δράση. Η τοπιραμάτη ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο νέας γενιάς με πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης και ιδιαίτερα ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ φαίνεται να έχει πολλές προοπτικές προς την κατεύθυνση αυτή. Σε προκλινικές μελέτες σε πρότυπα ισχαιμίας και επιληψίας αποδείχτηκε η νευροπροστατευτική δράση της τοπιραμάτης. Η μοναδική μελέτη, στην οποία δοκιμάστηκε η τοπιραμάτη σε πρότυπο τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης παρουσίασε μέτρια και διφορούμενα αποτελέσματα. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της νευροπροστατευτικής δράσης της τοπιραμάτης σε τραυματικό πρότυπο εγκεφαλικής βλάβης σε επίμυες. Για τις ανάγκες της μελέτης κατασκευάστηκε ένα νέο πρότυπο πρόκλησης τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης που έπρεπε να χαρακτηρίζεται από αξιοπιστία, επαναληψιμότητα, ακρίβεια και χαμηλό κόστος. Χρησιμοποιήθηκαν 75 αρσενικοί αρουραίοι ράτσας Wistar ηλικίας περίπου τριών μηνών και βάρους 340-470 mg από τους οποίους οι δώδεκα χρησιμοποιήθηκαν για τη σταθεροποίηση του προτύπου. Έγιναν δύο μελέτες: η πρώτη εξέτασε τη δράση τηςτοπιραμάτης σε κλινικό και ιστολογικό επίπεδο χορηγούμενης σε δοσολογία των 40 και 60mg/kg ενδοπεριτοναΐκα σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου που έλαβε placebo και η δεύτερηεξέτασε τη δράση της τοπιραμάτης στο βαθμό του εγκεφαλικού χορηγούμενης σε δοσολογία των 60 mg/kg οιδήματος. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται ως έξης: α) Η τοπιραμάτη χορηγούμενη σε δόσεις 40 και 60 mg ενδοπεριτοναΐκα βελτιώνει τις νευρολογικές επιδόσεις, ήδη από το πρώτο δεκαήμερο μετά την κάκωση και οδηγεί σε ταχύτερη ανάρρωση σε τραυματικό πρότυπο εγκεφαλικής βλάβης σε επίμυες χωρίς η υψηλότερη δοσολογία να επιτυγχάνει καλύτερα αποτελέσματα. β) Η τοπιραμάτη χορηγούμενη στις προαναφερόμενες δόσεις δεν μειώνει το τελικό ανατομικό μέγεθος της βλάβης. γ) Η τοπιραμάτη χορηγούμενη σε δοσολογία 60mg/kg δεν μειώνει στατιστικά σημαντικά το βαθμό του εγκεφαλικού οιδήματος αν και τα ζώα που έλαβαν το φάρμακο είχαν την τάση να παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα οιδήματος σε σχέση με αυτά που δεν το έλαβαν και δ) Το νέο πρότυπο πρόκλησης τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης με την τεχνική της πτώσης βάρους από ύψος που δημιουργήθηκε για τις ανάγκες της μελέτης είναι απλό αξιόπιστο επαναλαμβανόμενο με ικανοποιητική ακρίβεια και χαμηλού κόστους. Συμπερασματικά η τοπιραμάτη αποδείχτηκε ότι διαθέτει νευροπροστατευτική δράση σεκλινικό επίπεδο και σε πρότυπο τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης ενώ προέκυψαν ενδείξεις ότι μπορεί να μειώνει το βαθμό του εγκεφαλικού οιδήματος χωρίς όμως να έχει επίδραση στο τελικό μέγεθος της ανατομικής βλάβης. Η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει τα κλινικά και ιστολογικά ευρήματα προηγουμένων μελετών θέτει με σαφήνεια το ερώτημα της ευεργετικής επίδρασης της τοπιραμάτης στο εγκεφαλικό οίδημα και αναδεικνύει το εύρημα ότι δόσεις άνω των 40mg/kg όχι μόνο δεν δίνουν καλύτερα αποτελέσματα αλλά πιθανώς λίγο χειρότερα σε σχέση με μικρότερες δόσεις. Η παρούσα μελέτη με τα ευρήματα και τα ερωτήματα που ανέδειξε μπορεί να συμβάλλει στην εισαγωγή της τοπιραμάτης σε κλινικές μελέτες που θα στοιχειοθετήσουν την ευεργετική της δράση σε ασθενείς μεκρανιοεγκεφαλικές κακώσεις καθιστώντας την έτσι ένα σημαντικό νευροπροστατευτικόφάρμακο και για τις τραυματικές εγκεφαλικές βλάβες.