Μεθοδολογία - σύνθεση οργανικών ενώσεων γεωργικού και βιολογικού ενδιαφέροντος, με ναφθοκινονικούς δακτυλίους: μελέτη τοποεκλεκτικής οξείδωσης υδροξυ-ναφθοκινονικών παραγώγων: ολική ασύμμετρη σύνθεση αλκαννίνης και σικόνινης

Abstract

The present thesis comprises of two major thematic units. Firstly, the application of Stobbe condensation for the preparation of hydroxylated naphthoquinone derivatives with potential use as synthetic intermediates is discussed. Furthermore, a detailed study of the regioselective oxidation of the resulting 3-substituted juglone derivatives to either o- or p-naphthoquinones is also presented herein, clarifying various misleading literature reports. Three different synthetic routes (Mukaiyama S-pyridinyl esters, Staab imidazolides and Weinreb amides) for the construction of allylic side chains on such substrates have been also investigated along with preliminary experimentations on benzyl ether deprotection of these intermediates. This lengthy chemical exploitation resulted in the realization of a new efficient total asymmetric synthesis of the naturally occurring quinones Alkannin and Shikonin, compounds of great biological importance. The total yield of this strategy was 34% and was performed with 90% e.e. The racemic mixture of the above natural products (shikalkin) was also prepared in the same manner. The proposed synthetic route can be successfully applied for the large-scale production of these compounds. Finally, the biological activity of a number of derivatives has been evaluated aiming to reveal these with improved pharmaceutical properties. The latter section of the thesis deals with the preparation of a library of 2H-pyran-3(6H)-one derivatives with Combinatorial Chemistry. The novelty of this approach is based on the immobilization of a synthetic key-intermediate on a polymeric resin (solid support). This intermediate has been chosen to demonstrate the principle of extensive diversity of the library since it could be easily converted within few steps to a great number of pharmacologically important structures. For this purpose, a novel linker has been prepared and employed during the solid phase synthesis. It has been designed to be stable under various conditions and to allow the controlled release of the products using an oxidative protocol.

Η παρούσα διατριβή χωρίζεται σε δυο κύριες θεματικές ενότητες. Στο πρώτο μέρος περιγράφεται η εφαρμογή της αντίδρασης Stobbe για την παρασκευή υδροξυ-ναφθοκινονικών παραγώγων τα οποία μπορούν να αποτελέσουν χρήσιμα συνθετικά ενδιάμεσα. Ακολούθως μελετάται λεπτομερώς η τοποεκλεκτική οξείδωση των λαμβανομένων 3-υποκατεστημένων ζουγλονικών παραγώγων προς ο- και π-ναφθοκινόνες ενώ παράλληλα αποσαφηνίζονται διάφορα παραπλανητικά βιβλιογραφικά δεδομένα. Επιπλέον μελετώνται τρεις τρόποι για την ανοικοδόμηση αλλυλικών πλευρικών αλυσίδων σε τέτοιου είδους ενώσεις (μέθοδος Mukaiyama, μέθοδος Staab, μέθοδος Weinreb) και πραγματοποιούνται προκαταρκτικές μελέτες για την αποπροστασία βενζυλικών προστατευτικών ομάδων. Στη συνέχεια προτείνεται μια νέα αποτελεσματική ολική ασύμμετρη σύνθεση για τα φυσικά προϊόντα Αλκαννίνη και Σικονίνη με συνολική απόδοση 34% και 90% e.e. καθώς και σύνθεση για το ρακεμικό τους μίγμα (σικαλκίνη). Οι προτεινόμενες συνθέσεις μπορούν να εφαρμοστούν επιτυχώς και σε μεγάλη κλίμακα. Παράγωγα των ενώσεων αυτών εξετάζονται ως προς την βιολογική τους δράση με σκοπό την δημιουργία νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων με βελτιωμένες ιδιότητες. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας πραγματοποιείται η παρασκευή μιας βιβλιοθήκης (library) παραγώγων 2Η-πυραν-3(6Η)-όνης με Συνδυαστική Χημεία (Combinatorial Chemistry). Εφαρμόζεται για πρώτη φορά η ιδέα της ακινητοποίησης ενός συνθετικού ενδιαμέσου-κλειδιού σε ένα στερεό υπόστρωμα (πολυμερική ρητίνη) από το οποίο προκύπτει μια σειρά ποικιλόμορφων δομών με ενδιαφέρουσες φαρμακολογικές και άλλες ιδιότητες. Για τον σκοπό αυτό προτείνεται η σύνθεση και η χρήση ενός νέου συνδέσμου (linker) ο οποίος είναι σταθερός κάτω από αλκαλικές και ήπια όξινες συνθήκες, επιτρέπει δε την απελευθέρωση των προϊόντων με την εφαρμογή ενός πρωτοκόλλου ελεγχόμενης οξειδωτικής διάσπασης.