Συμβολή στη μελέτη της ετερογένειας βιοφαρμακευτικών, φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών πορειών

Abstract

In this PhD thesis processes from all phases of the route of the drug in the human body are studied. Namely Biopharmaceutical, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic processes that share the common aspect of heterogeneity. In Part A which deals with Biopharmaceutical processes, Chapter 1 is a review of the mathematical models of drug dissolution, release and absorption in the GI. In Chapter 2 the interpretation of the empirical laws for dissolution and release through fractal reaction kinetics is examined. In Chapter 3 a novel dispersion model for the study of drug absorption in the gi is developed. Part Β refers to the disposition of drugs inside the vascular bed. Chapter 4 is the introductory section which includes a review on the heterogeneous distribution of drugs inside the vascular system. In Chapter 5, a novel model that describes the initial mixing of an intravascular tracer in a treelike network is developed, and based on that result a model for the entire circulatory system is built and applied in experimental data from human and dog. Part C refers to Pharmacodynamics and nonlinear dynamical systems theory. In Chapter 6 the basic concepts of the classical pharmacodynamic modeling and of the theory of nonlinear dynamical systems are presented, followed by a review of various applications of chaos theory in physiological systems with pharmaceutical interest. Finally in Chapter 7 a model for the secretion of endogenous Cortisol and its inhibition by corticosteroids is developed. The pharmacodynamic model derived exhibits chaotic behavior, in agreement with experimental data, giving also a chance to discuss the consequences of the presence of nonlinear dynamics in physiological processes.

Στη διατριβή αυτή μελετώνται διαδικασίες από όλα τα στάδια της διαδρομής του φαρμάκου στο ανθρώπινο σώμα. Δηλαδή μελετώνται βιοφαρμακευτικές, φαρμακοκινητικές και φρμακοδυναμικές διαδικασίες, οι οποίες μοιράζονται το κοινό χαρακτηριστικό της ετερογένειας. Στο μέρος Α που εξετάζει τις βιοφαρμακευτικές διαδικασίες, το κεφάλαιο 1 είναι μια ανασκόπηση των μαθηματικών μοντέλων διάλυσης, αποδέσμευσης και απορρόφησης φαρμάκων στο γαστρεντερικό σύστημα. Στο κεφάλαιο 2 διερευνάται η ερμηνεία των εμπειρικών νόμων διάλυσης και αποδέσμευσης μέσω φράκταλ κινητικής. Στο κεφάλαιο 3 αναπτύσσεται ένα νέο μοντέλο διασποράς για τη μελέτη της απορρόφησης των φαρμάκων στο γαστρεντερικό σύστημα. Το μέρος Β αναφέρεται στη κατανομή των φαρμάκων στο αγγειακό σύστημα. Το κεφάλαιο 4 είναι το εισαγωγικό τμήμα και περιλαμβάνει μια ανασκόπηση της ετερογενούς κατανομής των φαρμάκων στο αγγειακό σύστημα. Στο κεφάλαιο 5, αναπτύσσεται ένα μοντέλο που περιγράφει την αρχική ανάμιξη ενός δείκτη σε ένα δενδροειδές δίκτυο, και στη συνέχεια κατασκευάζεται ένα μοντέλο για ολόκληρο το κυκλοφορικό σύστημα το οποίο εφαρμόζεται σε πειραματικά δεδομένα από άνθρωπο και σκύλο. Το μέρος Γ αναφέρεται στις φαρμακοδυναμική και τη θεωρία των μη γραμμικών δυναμικών συστημάτων. Στο κεφάλαιο 6 παρουσιάζονται οι βασικές έννοιες της κλασσικής φαρμακοδυναμικής μοντελοποίησης και της θεωρίας των μη γραμμικών δυναμικών συστημάτων, καθώς και μια ανασκόπηση των διάφορων εφαρμογών της θεωρίας του χάους σε φυσιολογικά συστήματα με φαρμακευτικό ενδιαφέρον. Τέλος στο κεφάλαιο 7 αναπτύσσεται ένα μοντέλο για την έκκριση της ενδογενούς κορτιζόλης και της αναστολής της από κορτικοστεροειδή. Το φαρμακοδυναμικό μοντέλο που προκύπτει παρουσιάζει χαοτική συμπεριφορά σε συμφωνία με τα πειραματικά δεδομένα, δίνοντας επίσης την δυνατότητα να συζητηθούν οι συνέπειες της παρουσίας μη γραμμικής δυναμικής στις φυσιολογικές διαδικασίες.