Επίδραση των αναστολέων των υποδοχέων της ενδοθηλίνης στην αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου: πειραματική μελέτη

Abstract

Endothelin-1 (ET-1) production increases during acute myocardial infarction (Ml) and may contribute to the genesis of ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation (VF). However, the antiarrhythmic effects of ET-1 receptor blockade, examined shortly after Ml, have been debated. In the present study, we examined the effects of such treatment on VTA/F during the first 24 h post-MI in two parts. First part Thirty-five Wistar rats (223 ± 22 g) were randomly allocated to either the ET-1 receptor-A (ETA) antagonist BQ-123 (0.4 mg/kg, BQ-123 group, n- 17), or normal saline (control group, n=18) and were subjected to coronary artery ligation. A single-lead electrocardiogram was continuously recorded for 24 h post-MI, using an implanted telemetry system, and episodes of VTA/F were analyzed. Monophasic action potential (MAP) recordings were obtained from the left (LV) and right (RV) ventricular epicardium at baseline, 5 min after treatment and 24 h post-MI. There were 15.94 ± 19.35 episodes/h/rat of VT/VF in the control group and 1.66 ± 2.22 in the BQ-123 group (p = 0.010), resulting in a lower (p = 0.030) arrhythmic mortality in treated animals. The mean episode duration was 7.40 ± 7.16 s for the control group and 2.30 + 1.37 s for the BQ-123 group (p = 0.011). The maximum decrease in VTA/F was observed during the 1st, 5th and 6th hours post-MI. In the control group, LV MAP duration increased 24 h postMI,displaying an increased beat-to-beat variation, but remained unchanged in the BQ-123 group.Conclusions Acute ETa blockade reduces the incidence of VT/V F during the first 24-h post-MI in the rat, through a decrease in the dispersion of repolarization. Endothelin receptor-A blockade during acute myocardial infarction decreases ventricular arrhythmogenesis, but the role of dual A- and 13-receptor blockade is unknown. We randomly allocated Wistar rats to bosentan (100mg/kg daily, n=24), a nonselective ETA/ETB receptor antagonist, or vehicle (n=23). After 7 days of treatment, myocardial infarction was generated by permanent coronary ligation. Ventricular tachyarrhythmias were evaluated using a miniature telemetry electrocardiogram recorder during a 24-hourobservation period. Action potential duration was measured from monophasic epicardial recordings and sympathetic activation was evaluated by heart rate variability and catecholamine serum levels.Compared to controls (1012±185sec), bosentan (59±24sec) markedly decreased (p<0.00001) the total duration of ventricular tachyarrhythmias during the delayed phase post-ligation, with a modest effect during the early phase (132±38sec, versus 43±18sec, respectively, p=0.053), but withoutaffecting infarct size or total mortality. Action potential duration at 90% repolarization prolonged in controls from 93.1±4.7ms to 117.6±6.9ms, displaying increased temporal dispersion (from 4.14±0.45ms to 10.42±2.51, both p<0.001), but was preserved in treated animals. Bosentan produced a diverse effect on catecholamines, by increasing epinephrine and decreasingnorepinephrine levels 24 hours post-ligation. The low frequency spectra of heart rate variability, an index of net sympathetic tone, were lower in bosentan- treated rats. Conclusions Nonselective ETA/ETB receptor blockade decreases ventricular tachyarrhythmias during myocardial infarction without reperfusion, by preserving repolarization inhomogeneity. Diverse effects of bosentan (at thetested dosage) on sympathetic activation may ameliorate the antiarrhythmic action.

Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου παραμένει η κυριότερη αιτία θανάτου παγκοσμίως. Η κοιλιακή ταχυκαρδία (ΚΤ) και η κοιλιακή μαρμαρυγή (KM) αποτελούν ένα σημαντικό τμήμα της οξείας θνησιμότητας, με τους αριθμούς αυτούς να παραμένουν αμετάβλητοι τα τελευταία χρόνια 276. Διάφοροι μηχανισμοί ασκούν επιρροή στη γένεση των ισχαιμικών ΚΤ/ΚΜ, συμπεριλαμβανομένου των ιοντικών αλλαγών και την συσσώρευση νευροδιαβιβαστικών ουσιών στο μυοκάρδιο 252. Η ΕΤ-1 αυξάνει σημαντικά κατά τη διάρκεια του OEM 111146_ και τα επίπεδά της στο πλάσμα έχουν συσχετιστεί με την πρόγνωση 257. Συσσωρευμένες αποδείξεις υποδηλώνουν ότι η ΕΤ-1 μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην αρρυθμιογένεση κατά τη διάρκεια του OEM, ενώ έχει δειχθεί ότι οαποκλεισμός των ΕΤ-Α υποδοχέων μειώνει την επίπτωση των ΚΤ/ΚΜ κατά τη διάρκεια της πρώιμης φάσης του OEM 245. Η ΕΤ-1 δρα μέσω δύο υποδοχέων 139, τους ΕΤ-Α και τους ΕΤ-Β , ο ρόλος,όμως, των ΕΤ-Β παραμένει υπό αμφισβήτηση. Αντιαρρυθμικές δράσεις έχουν βρεθεί από τον αποκλεισμό των μη ειδικών υποδοχέων ΕΤ-Α/ΕΤ-Β σε ορισμένες μελέτες 254,255, ενώ σε άλλες όχι 205. Όμως, η επίδραση της ενδοθηλίνης-1 στην εμφάνιση κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών δεν είναι καλά διευκρινισμένη και υπάρχουν πολλά αντικρουόμενα δεδομένα. Σκοπός της μελέτης μας ήταν η περαιτέρω διερεύνηση του παθοφυσιολογικού ρόλου της ενδοθηλίνης-1 στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ειδικότερα, εξετάσαμε την επίδραση της οξείας χορήγησης ενός εκλεκτικού ανταγωνιστή των υποδοχέων-Α της ενδοθηλίνης-1, στο μέγεθος της εμφραγματικής περιοχήςκαι στις ισχαιμικές κοιλιακές αρρυθμίες, σε ένα πειραματικό πρότυπο οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε επίμυες. Η μελέτη διενεργήθηκε σε 90 θηλυκούς επίμυες του γένους Wistar, ηλικίας 20±2 εβδομάδων και βάρους 200-250 γραμμαρίων. Χρησιμοποιώντας ένα μικροσκοπικό σύστημα hotter στον επίμυ, η ομάδα μας ανέφερε αντιαρρυθμικά αποτελέσματα από των αποκλεισμό των ΕΤ-Α υποδοχέων κατά τη διάρκεια τόσο της πρώιμης όσο και της όψιμης φάσης του OEM 277. Δύο πιθανοί μηχανισμοί μπορεί να εξηγήσουν τα ευρήματά μας. Πρώτον, οι ανταγωνιστές των ΕΤΑ υποδοχέων μπορεί να ασκήσουν αντιαρρυθμική δράση ανεξάρτητα από την ύπαρξη ισχαιμίας 163·165. Δεύτερον, η μειωμένη αρρυθμιογένεση στην ομάδα του BQ-123 μπορεί να οφείλεται σε μείωση της ισχαιμίας μέσα ή γύρω από την εμφραγματική περιοχή. Εξετάσαμε τις επιδράσεις του bosentan ενός μη ειδικού ανταγωνιστή των υποδοχέων ΕΤΑ/ΕΤΒ στην αρρυθμιογένεση σε πειραματικό πρότυπο OEM χωρίς επαναιμάτωση. Η μελέτη μας υποδηλώνει ότι το bosentan μπορεί να μειώνει τόσο τις ΚΤ/ΚΜ που προκαλούνται από την αύξηση της ΕΤ-1 όσο και αυτές πουπροκαλούνται από ισχαιμία. Η διατήρηση σταθερής διάρκεια του δυναμικού ενέργειας δείχνει ότι μια τέτοια θεραπεία μπορεί να αποτρέπει την αυτόματη δραστηριότητα και ταυτόχρονα να μειώνει τους ισχαιμικούς μηχανισμούς επανεισόδου. Στο πειραματικό πρότυπο OEM χωρίς επαναιμάτωση στον επίμυ, η χορήγηση είτε του BQ-123, ενός εκλεκτικού ανταγωνιστή των ΕΤΑ υποδοχέων είτε του bosentan, ενός μικτού ΕΤΑ/ΕΤΒ ανταγωνιστή, μειώνει τις ΚΤ/ΚΜ. Το γεγονός αυτό είναι αποτέλεσμα της αποτροπής της αύξησης του δυναμικού ενέργειας και της χρονικής διακύμανσής του (και για τα δύο μέρη), καθώς και της μείωσης των επιπέδων της νορ-αδρεναλίνης (για το δεύτερο μέρος της μελέτης). Η αλληλεπίδραση μεταξύ της ενδοθηλίνης και της ενεργοποίησης του συμπαθητικού σε πειραματικά πρότυπα OEM με επαναιμάτωση, καθώς και οι επιδράσεις τους στην αρρυθμιογένεση είναι ένα αντικείμενο για μελλοντική έρευνα.