Συγκριτική μελέτη σχημάτων κλασματοποίησης της ακτινοθεραπείας στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης

Abstract

Introduction: Radiotherapy (RT) for bladder cancer is as an effective alternative of cystectomy. Although rapid cancer clonogen repopulation contributes to radio-resistance, accelerated radiotherapy schemes based on ?2Gy fractions have failed to improve results. We suggest that accelerated hypofractionation (HypoARC) may be more effective, as it targets both tumors with increased clonogenic activity and tumors with low radio-sensitivity. Patients and Methods: Eighty-two bladder cancer patents were treated with concomitant-boost conformal radiotherapy (14x2.7Gy to the pelvis and 15x3.4Gy to the bladder, within 19 days). Patients received a daily dose of 0/500/750/1000mg of amifostine using a dose-individualization algorithm (15.8%, 8.5%, 19.5% and 56.1% of patients respectively). Liposomal doxorubicin (Caelyx®) 20mg/m2 every two weeks was administered in 41/82 patients, for a total of 3-6 cycles (median 3). The median follow-up of patients alive at the time of analysis ranges from 2-61 months (median 19 months). An additional control cohort of 84 patients with bladder cancer, treated with standard fractionation was also retrospectively analyzed for the acute and late radiation toxicities and the tumor response rates. The median follow-up of these patients is 22 months (range 2-79 months). Results: Using the dose individualization algorithm, 46/82 (56.1%) patents received a daily dose of 1000mg of amifostine, 16/82 (19.5%) 750mg and 7/82 (8.5%) 500mg. 13/82 (15.8%) patients interrupted amifostine due to intolerable nausea and/or fatigue noted at 500mg that did not ameliorate with dexamethasone. Patients receiving HypoARC had significantly less frequency grade 2-3 (10.9% vs. 25%, p=0.006), and less dysurea grade 1-2 (15.8% vs. 59.5%, p=0.0001). Bladder infection was similar in both groups (3.7% vs. 4.8%, p=0.72). Out of 82 patients of the HypoARC group, 8.5% developed grade 2 and 22% grade 1 diarrhoea. This incidence was significantly lower compared to the (22.6% and 41.7% rates in the standard RT group (p=0.0001). Proctitis grade 1-2 appeared in 39% of patients who underwent hypoARC and in 53.6% of them treated with standard RT. The difference did not reach significance (p=0.12). Severe grade 3 proctitis appeared in 1.2% and 2.4% of patients in the two groups, respectively. Skin / perineal toxicity was very low in both groups.Within a median follow-up of 19 months (2-61 months) patients treated with HypoARC showed a low incidence of severe late sequel. Patients treated with HypoARC had a very low incidence of late sequel. There was 1 (1.2%) case with frequency grade 2, 2 (2.4%) cases with grade 2-3 dysurea, 2 (2.4%) cases with grade 2-3 ematurea, and 2 (2.4%) cases with bladder incontinence grade 2-3. Comparison with the standard radiotherapy regimen showed a significant reduction of frequency in the HypoARC group (p=0.001). Following HypoARC the complete response rate was 86.6%. This was higher in the T1 stage (100%) and dropped gradually to 90.9% in the the T2 stage and to 79.5% in the T3,4 stage. There was no, however, a statistically significant difference (p>0.18). ..........................................................

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η ακτινοθεραπεία αποτελεί μία αποτελεσματική εναλλακτική θεραπεία έναντι της κυστεκτομής. Αν και η ταχεία επαναπληθυσμοποίηση των κλωνογόνων καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας συμβάλλει στην ακτινοαντοχή και την αποτυχία της ακτινοθεραπείας, επιταχυνόμενα σχήματα ακτινοθεραπείας με κλάσματα <2Gy απέτυχαν μέχρις σήμερα να δείξουν κλινικό όφελος. Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε την υπόθεση ότι η χρήση της υποκλασματοποιημένης και επταχυνόμενης ακτινοθεραπείας (HypoARC) μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική, ιδίως σε όγκους με αυξημένη δραστηριότητα κλωνογόνων κυττάρων και σε όγκους με χαμηλή ακτινευαισθησία. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ογδόντα δύο (82) ασθενείς με καρκίνο ουροδόχου κύστης υποβλήθηκαν σε ριζική σύμμορφη-3D εξωτερική ακτινοθεραπεία (14x2.7Gy στην πύελο και 15x3.4 Gy στην ουροδόχο κύστη εντός διάστηματος 19 ημερών). Οι παραπάνω ασθενείς έλαβαν ημερήσια δόση από 0-1000mg αμιφοστίνης, χρησιμοποιώντας έναν αλγόριθμο εξατομίκευσης δόσης. Η λιποσωμιακή δοξορουβικίνη (Caelyx), σε δόση 20mg/m2 κάθε 2 εβδομάδες, χορηγήθηκε στους 41 από τους 82 ασθενείς, για συνολική θεραπεία από 3-6 κύκλους (μέσος όρος 3). Η παρακολούθηση των ασθενών ως προς την επιβίωση κυμαίνονταν από 2-61 μήνες (μέσος όρος 19 μήνες). Παράλληλα μελετήθηκε αντίστοιχη σειρά 84 ασθενών με καρκίνο ουροδόχου κύστης, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε εξωτερική ακτινοθεραπεία με κλασική κλασματοποίηση, Αυτοί αναλύθηκαν εξίσου ως προς τα ποσοστά πρώιμης και όψιμης τοξικότητας καθώς και ως προς τα ποσοστά ανταπόκρισης του όγκου στην θεραπεία. Ο μέσος όρος παρακολούθησης αυτών των ασθενών ήταν 22 μήνες (εύρος 2-79 μήνες). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο εξατομίκευσης της δόσης, 46/82 (56.1%) ασθενείς έλαβαν ημερήσια δόση 1000mg αμιφοστίνης, 16/82 (19.5%) 750 mg και 7/82 (8.5%) 500mg, ενώ 13/82 (15.8%) ασθενείς διέκοψαν την χορήγηση της αμιφοστίνης, καθώς εμφάνισαν μη ανεκτή ναυτία και κόπωση που παρατηρήθηκε από τα 500mg και δεν υποχώρησε μετά από χορήγηση δεξαμεθαζόνης. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε HypoARC εμφάνισαν μικρότερα ποσοστά (συγκριτικά με την ομάδα της κλασικής ακτινοθεραπείας) εντερικής κολίτιδας grade 2-3 (10.9% έναντι 25%, p=0.0006) και μικρότερα ποσοστά δυσουρίας grade 1-2 (15.8% έναντι 59.5%, p=0.0001). Μικρά ποσοστά κυστίτιδα παρατηρήθηκε εξίσου και στις δύο ομάδες ασθενών ( 3.7% και 4.8% αντίστοιχα, p=0.72). Από τους 82 ασθενείς που έλαβαν HypoARC, ποσοστό 8.5% παρουσίασε grade 2 διάρροια και 22% grade 1 διάρροια. Η παραπάνω τοξικότητα ήταν λιγότερο συχνή σε σχέση με την ομάδα ασθενών που έλαβε κλασική α/θ. Αυτοί εμφάνισαν διάρροια grade 2 σε ποσοστό 22.6% και grade 1 σε ποσοστό 41.7% (p=0.0001). Πρωκτίτιδα grade 1-2 εμφανίστηκε σε ποσοστό 39% των ασθενών της πρώτης ομάδας και 53.6% των ασθενών της δεύτερης (p=0.12). Πρωκτίτιδα grade 3 εμφανίστηκε σε 1.2% και 2.4% των ασθενών στις δύο ομάδων, αντίστοιχα. Η τοξικότητα του δέρματος μετά από α/θ ήταν πολύ χαμηλή και στις δύο ομάδες ασθενών...................................................................................................................... ............................................................................................................................................................