Σύνθεση οπτικά ενεργών μη φυσικών α-αμινοξέων και διαμινών

Abstract

Optically active natural and non-natural α-amino acids are components of many compounds with biological and pharmaceutical interest. A special class of non-natural α-amino acids with great interest are the lipidic α-amino acids, which combine the structural properties of lipids with those of amino acids. On the other hand, compounds incorporating the 1,2-diamine functionality are of current interest, because they find wide applications in several fields (e.g. in chemotherapy, in the chemistry of natural products, in stereoselective organic synthesis). Most of the methods that have been developed for the synthesis of optically active α-amino acids are summarized in the first chapter of this thesis. Some typical examples of such methods are mentioned in each category. In the second chapter, we present some examples of bioactive compounds incorporating the 1,2-diamine functionality and we refer to the use of such compounds in stereoselective organic synthesis. The methods that have been employed for the synthesis of chiral 1,2- diamines are classified into the categories we present in the same chapter. Wittig reaction is one of the basic reactions of the methods we developed for the synthesis of enantiopure non-natural α-amino acids and 1,2-diamines. The general principles of this reaction are described in the third chapter. The general synthetic approaches and some of the dendrimer properties are presented in the fourth chapter of this thesis. The aim of this thesis was the synthesis of optically active lipidic α-amino acids, the development of a general methodology for the synthesis of optically active ω-functionalized α-amino acids and 1,2-diamines, the study of the cytotoxicity of some lipidic derivatives and the use of such compounds for the synthesis of chiral dendrimers modified at the periphery. We used D-glutamic acid as starting material to synthesize γ-semialdehyde of the protected glutamic acid, which is a useful compound in synthetic chemistry because it may lead to various compounds through reactions involving the aldehyde group. Wittig reaction of this aldehyde with an ylide of suitable chain length led to the fully protected (R)-2-amino-undec-5(Z)-enoic acid, which was then deprotected to give the free amino acid. Reduction of the carboxy group to hydroxymethyl group, after protection of the amino group of the free amino acid, led to (R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)- undec-5(Z)-enol. This compound was used as starting material for the synthesis of an inhibitor of pancreatic lipase with α-keto amide structure. An unsaturated lipidic amino acid and the corresponding Βοc-protected 2-aminoalcohol with two double bonds were prepared in a similar manner. A variety of methods for the stereoselective synthesis of α-amino acids and the construction of chiral molecules using amino acids have been developed. However until now, a general method for the preparation of ω-functionalized chiral α-amino acids did not exist. In the present thesis, we developed a method based on the Wittig reaction of γ-semialdehyde of protected glutamic acid with ω-trityloxy ylides. L-glutamic acid was used as starting material for the synthesis of this aldehyde. ω-Trityloxy iodides, which were used for the preparation of triphenylphosphonium salts, were synthesized from the corresponding α,ω-diols after protection of one hydroxy group with trityl group and replacement of the other hydroxy group by iodide ion. Wittig reaction of γ-semialdehyde of glutamic acid with ω- trityloxy ylides led to the unsaturated fully protected ω-hydroxy α-amino acids in excellent yield. Removal of the trityl group and reduction of the double bond in one step by catalytic hydrogenation of methyl (2S,5Z)-2-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-15-trityloxy-pentadec-5-enoate, which was chosen as model compound, led to the protected saturated ω-hydroxy amino acid. .......................

Οπτικά ενεργά φυσικά και μη φυσικά α-αμινοξέα είναι συστατικά πολλών ενώσεων με βιολογικό και φαρμακολογικό ενδιαφέρον. Μια κατηγορία μη φυσικών αμινοξέων εξαιρετικού ενδιαφέροντος είναι τα λιπιδικά αμινοξέα, τα οποία συνδυάζουν τις δομικές ιδιότητες των λιπιδίων με αυτές των αμινοξέων. Από την άλλη πλευρά, οι 1,2-διαμίνες είναι ενώσεις που βρίσκουν εφαρμογή σε πολλούς τομείς, όπως για παράδειγμα στη χημειοθεραπεία, στη χημεία των φυσικών προϊόντων και στη στερεοεκλεκτική οργανική σύνθεση. Για τη σύνθεση οπτικά ενεργών αμινοξέων, έχουν αναπτυχθεί πολλές μέθοδοι, οι περισσότερες από τις οποίες εντάσσονται στις κατηγορίες που παρατίθενται στο πρώτο κεφάλαιο της παρούσας εργασίας. Σε κάθε κατηγορία αναφέρονται ορισμένα χαρακτηριστικά παραδείγματα τέτοιων μεθόδων. Στο δεύτερο κεφάλαιο, παρατίθενται ορισμένα παραδείγματα βιολογικά δραστικών ενώσεων που περιλαμβάνουν τη δομή 1,2-διαμίνης καθώς και ορισμένες εφαρμογές τέτοιων ενώσεων στον τομέα της στερεοεκλεκτικής οργανικής σύνθεσης. Στο ίδιο κεφάλαιο περιγράφονται οι κατηγορίες στις οποίες κατατάσσονται οι μέθοδοι παρασκευής οπτικά ενεργών 1,2-διαμινών, ανάλογα με τις πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται. Στο τρίτο κεφάλαιο, αναφέρονται κάποια γενικά στοιχεία για την αντίδραση Wittig, η οποία είναι μια από τις βασικές αντιδράσεις των μεθόδων που αναπτύξαμε για τη σύνθεση μη φυσικών αμινοξέων και 1,2-διαμινών. Στο τέταρτο κεφάλαιο γίνεται μια συνοπτική περιγραφή των βασικών εννοιών, των μεθόδων παρασκευής και των ιδιοτήτων των δενδριμερών. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η σύνθεση οπτικά ενεργών λιπιδικών α-αμινοξέων, η ανάπτυξη μεθοδολογίας σύνθεσης οπτικά ενεργών ω-υποκατεστημένων α-αμινοξέων και 1,2- διαμινών, η μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης των λιπιδικών αυτών παραγώγων και η χρησιμοποίησή τους για τη σύνθεση χειρόμορφων δενδριμερών τροποποιημένων στην περιφέρεια. Χρησιμοποιώντας ως πρώτη ύλη το D-γλουταμινικό οξύ, παρασκευάσθηκε η γ-ημιαλδεΰδη του προστατευμένου γλουταμινικού οξέος, ένα μόριο χρήσιμο στη συνθετική χημεία, γιατί μπορεί να οδηγήσει σε πληθώρα ενώσεων μέσω αντιδράσεων στις οποίες θα συμμετέχει η αλδεϋδομάδα. Αντίδραση Wittig αυτής της αλδεΰδης με υλίδιο κατάλληλου μήκους οδήγησε στο πλήρως προστατευμένο (R)-2-αμινο-εντεκ-5(Ζ)-ενοϊκό οξύ, από το οποίο μετά από απομάκρυνση των προστατευτικών ομάδων ελήφθη το ελεύθερο αμινοξύ. Αναγωγή της καρβοξυλομάδας προς την υδροξυμέθυλο ομάδα, κατόπιν προστασίας της αμινομάδας του ελεύθερου αμινοξέος, οδήγησε στην (R)-2-(tert-βουτυλοξυκαρβονυλαμινο)-εντεκ-5(Ζ)-ενόλη. Η ένωση αυτή χρησιμοποιήθηκε ως πρώτη ύλη για την παρασκευή α-κετο-αμιδίου που παρουσίασε ανασταλτική δράση έναντι της παγκρεατικής λιπάσης. Με ανάλογη πορεία ελήφθη ακόρεστο λιπιδικό αμινοξύ και η αντίστοιχη Boc- προστατευμένη 2-αμινοαλκοόλη με δύο διπλούς δεσμούς. Παρόλο που έχουν αναπτυχθεί πολλές μέθοδοι για τη στερεοεκλεκτική σύνθεση α-αμινοξέων και χειρόμορφων μορίων χρησιμοποιώντας αμινοξέα ως πρώτες ύλες, δεν υπάρχει στη βιβλιογραφία γενική μέθοδος παρασκευής οπτικά ενεργών ω-υποκατεστημένων α-αμινοξέων. Η μέθοδος που αναπτύξαμε στην παρούσα διατριβή βασίζεται στην αντίδραση Wittig της γ-ημιαλδεΰδης του προστατευμένου γλουταμινικού οξέος με ω-τριτυλόξυ υλίδια. Ως πρώτη ύλη για την παρασκευή αυτής της αλδεΰδης χρησιμοποιήθηκε το L-γλουταμινικό οξύ. Τα ω-τριτυλόξυ ιωδίδια, από τα οποία ελήφθησαν τα αντίστοιχα τριφαινυλοφωσφονιακά άλατα, προέκυψαν από τις αντίστοιχες α,ω-διόλες μετά από προστασία της μιας υδροξυλομάδας με την τρίτυλο ομάδα και αντικατάσταση της ελεύθερης υδροξυλομάδας από ιώδιο. Αντίδραση Wittig της γ-ημιαλδεΰδης του γλουταμινικού οξέος με τα ω- τριτυλόξυ υλίδια οδήγησε με πολύ υψηλές αποδόσεις στα ακόρεστα πλήρως προστατευμένα ω- υδρόξυ α-αμινοξέα. Απομάκρυνση της τρίτυλο ομάδας και αναγωγή του διπλού δεσμού μετά από καταλυτική υδρογόνωση του (S)-2-(δι-tert-βουτυλοξυκαρβονυλαμινο)-15-τριτυλοξυ-δεκαπεντ-5(Ζ)- ενικού μεθυλεστέρα, που επιλέχθηκε ως ένωση-μοντέλο, οδήγησε στο αντίστοιχο προστατευμένο κορεσμένο ω-υδρόξυ αμινοξύ. .....................