Ανάλυση του ρυθμού εγγραφής ασθενών σε πολυκεντρικές κλινικές μελέτες

Abstract

We aimed to describe enrollment patterns in a large cohort ofrandomized clinical trials(RCTs) and evaluate whether early recruitment predicts the ability ofRCTs to reach their targetenrollment. We also evaluated whether early enrollment affects the significance of the resultsand the time to completion and publication of RCTs. For these analyses, we considered all 77efficacy RCTs initiated by the AIDS Clinical Trials Group (ACTG) between 1986 and 1996(28,992 patients enrolled until November 1999). Furthermore, we examined whether quarterlypatient enrollment in this large multicenter clinical trials group could be modeled in terms ofpredictors including time parameters (such as long-term trends and seasonality), the effect oflarge trials and the number of new studies launched each quarter. We used the database of allclinical studies (randomized or not) launched by ACTG between October 1986 and November1999. Analyses were performed in two datasets: one included all studies and substudies(n=475, total enrollment 69,992 patients) and the other.included only main studies (n=352,total enrollment 57,563 patients).Thirteen efficacy RCTs (17%) failed to reach half their target recruitment. Enrollmenttrajectories showed that the initial rate of accrual determined the subsequent rates ofenrollment. The target sample size was attained by 7/8, 11/14, 15/35 and 4/20 of trials withvery rapid, rapid, moderate and slow enrollment during the first three months, respectively (P <0.001). Enrollment during the first month or two strongly correlated with subsequent accrual (P< 0.001). Adjusting for target sample size, for each 10-fold increase in the first month accrual,the odds of a trial reaching statistically significant results increased 2.8-fold (P = 0.040). Therelative enrollment during the first month over target sample size (hazard ratio [HR] 1.40 per10% increase, P = 0.004) and masking (HR 1.78 for double-blind vs. single or unblindedstudies, P = 0.031) were the major predictors of faster completion. Rapid early accrual (HR1.09 per 10 additional patients accrued the first month, P = 0.011) and statistical significance infavor of an experimental arm (HR 2.47, P = 0.004) independently predicted faster publication.Considering all clinical trials in ACTG, enrollment differed across different months ofthe year with peaks in spring and late fall. Enrollment accelerated over time (+27 patients perquarter for all studies and +16 patients per quarter for the main studies, P < 0.001) and wasaffected by the performance of large studies with target sample size > 1,000 (P < 0.001). Theserelationships remained significant in multivariate autoregressive modeling. A time series basedon enrollment during the first 32 quarters could forecast adequately the remaining 21 quarters. The patient pool, the eligibility criteria, the attractiveness of a trial and adequacy ofthenetwork of clinical sites may influence RCT enrollment. Early enrollment offers strongevidence on the feasibility of a trial and is indicative of its future pace of recruitment.Recruitment in the first months is also a strong predictor of whether a study will reach formalstatistical significance and it can offer predictive information on the time needed to completethe study and publish its findings. Ongoing unpublished studies and their enrollment rates mayneed to be considered when interpreting the accumulated evidence. Furthermore, the fate andpopularity of large trials may determine the overall recruitment of multicenter groups.Modeling of enrollment rates may be used to comprehend long-term patterns and to performfuture strategic planning.

Σε μία μεγάλη κοόρτη τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (ΤΚΔ) έγινε η προσπάθειανα περιγράφει ο ρυθμός εγγραφής ασθενών και να εκτιμηθεί αν από την πρώιμη κιόλαςστρατολόγηση ασθενών είναι δυνατόν να προβλεφθεί ότι οι ΤΚΔ θα επιτύχουν το στόχοεγγραφής τους. Επίσης, εκτιμήθηκε αν η πρώιμη εγγραφή ασθενών προβλέπει τη στατιστικήσημαντικότητα των αποτελεσμάτων και τον χρόνο που χρειάζεται από την έναρξη τηςστρατολόγησης μέχρι την ολοκλήρωση και δημοσίευση μιας ΤΚΔ. Για αυτές τις αναλύσεις,χρησιμοποιήθηκαν όλες οι 77 ΤΚΔ αποτελεσματικότητας (Φάσης II και III) από τον μεγάλοπολυκεντρικό κλινικό οργανισμό AIDS Clinical Trials Group (ACTG) που ξεκίνησαν στοδιάστημα μεταξύ 1986 και 1996 (με συνολική εγγραφή 29.992 ασθενών μέχρι το Νοέμβριο1999). Στη συνέχεια, εξετάστηκε αν η τρίμηνη εγγραφή ασθενών σε αυτόν τον πολυκεντρικόκλινικό οργανισμό μπορεί να επηρεαστεί από χρονικές παραμέτρους (όπως μακροχρόνιεςτάσεις και εποχικότητα), από την επίδραση των μεγάλων κλινικών μελετών και από τον αριθμότων καινούργιων μελετών που ξεκινάνε κάθε τρίμηνο. Χρησιμοποιήθηκαν όλες οι κλινικέςμελέτες της ACTG που διεξήχθησαν στο διάστημα από τον Οκτώβριο 1986 μέχρι τοΝοέμβριο 1999. Συγκεκριμένα οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε 2 βάσεις δεδομένων: η μιαπεριείχε όλες τις μελέτες και υπομελέτες της ACTG (η=475, συνολική εγγραφή 69.992ασθενών) και η άλλη περιλάμβανε μόνο τις κύριες μελέτες (η=352, συνολική εγγραφή 57.563ασθενών).Δεκατρείς ΤΚΔ (17%) δεν μπόρεσαν να στρατολογήσουν ούτε καν τους μισούς ασθενείςσε σχέση με τον αρχικό στόχο εγγραφής τους. Οι τροχιές στρατολόγησης ασθενών έδειξαν ότιο αρχικός ρυθμός εγγραφής προσδιόριζε τους μετέπειτα ρυθμούς εγγραφής ασθενών. Τοσχεδιασμένο μέγεθος δείγματος επιτεύχθηκε από 7 στις 8, 11 στις 14, 15 στις 35 και 4 στις 20μελέτες με πολύ ταχεία, ταχεία, κανονική και αργή εγγραφή ασθενών αντίστοιχα (Ρ<0,001)κατά την διάρκεια των 3 πρώτων μηνών. Η στρατολόγηση ασθενών τον πρώτο μήνα ή τουςδύο πρώτους μήνες συσχετιζόταν στατιστικά σημαντικά με την τελική στρατολόγηση ασθενών(ΡΟ,ΟΟΙ). Συνυπολογίζοντας το στόχο εγγραφής, η πιθανότητα μία μελέτη να καταλήξει σεστατιστικά σημαντικά αποτελέσματα αυξήθηκε 2,8 φορές, για κάθε δεκαπλασιασμό τηςεγγραφής στον πρώτο μήνα (Ρ=0,040). Η σχετική εγγραφή ασθενών τον πρώτο μήνα ως προςτο στόχο εγγραφής (σχετικός κίνδυνος [ΣΚ]: 1,40 για 10% αύξηση, Ρ=0,004) και ο σχεδιασμόςτης μελέτης (ΣΚ: 1,78 για διπλά τυφλές έναντι απλά τυφλών ή χωρίς τυφλοποίηση μελετών,Ρ=0,031) ήταν οι κύριοι προσδιοριστικοί παράγοντες για ταχύτερη ολοκλήρωση. Η ταχείαπρώιμη εγγραφή ασθενών (ΣΚ: 1,09 για κάθε 10 επιπλέον ασθενείς που στρατολογήθηκαν τον πρώτο μήνα, Ρ=0,011) και η στατιστική σημαντικότητα υπέρ μίας πειραματικής ομάδας (ΣΚ:2,47, Ρ=0,004) ανεξάρτητα προσδιόριζαν τη ταχύτερη δημοσίευση.Λαμβάνοντας υπόψη όλες τις κλινικές μελέτες της ACTG, η εγγραφή ασθενών διέφερεσημαντικά μέσα στους διάφορους μήνες και ήταν υψηλότερη την Άνοιξη και τους τελευταίουςμήνες του Φθινοπώρου. Η στρατολόγηση αυξανόταν με την πάροδο του χρόνου (+27 ασθενείςανά τρίμηνο για όλες τις μελέτες και +15 ασθενείς ανά τρίμηνο για μόνο τις κύριες μελέτες, Ρ< 0,001). Επίσης η επίδραση από την απόδοση των μεγάλων μελετών με στόχο εγγραφής>1.000 ασθενών (Ρ<0,001) ήταν στατιστικά σημαντική. Αυτές οι σχέσεις παρέμεινανστατιστικά σημαντικές και στο πολυπαραγοντικό μοντέλο αυτοσυσχέτισης. Η χρονοσειρά τηςεγγραφής ασθενών βασισμένη στα πρώτα 32 τρίμηνα προέβλεπε ικανοποιητικά τα επόμενα 21τρίμηνα.Η διαθέσιμη «δεξαμένη» ασθενών, τα κριτήρια επιλογής, η «ελκυστικότητα» μίαςμελέτης και η επάρκεια του δικτύου των κλινικών κέντρων μπορεί να επηρεάσουν τηνστρατολόγηση ασθενών σε ΤΚΔ. Η πρώιμη στρατολόγηση ασθενών προσφέρει σημαντικήπληροφορία για την ικανότητα μιας μελέτης και επίσης αποτελεί ένδειξη για τον μελλοντικόρυθμό εγγραφής ασθενών. Επίσης, η στρατολόγηση ασθενών τους πρώτους μήνες είναισημαντικός προσδιοριστικός παράγοντας για το αν μία μελέτη θα καταλήξει σε στατιστικάσημαντικά αποτελέσματα και μπορεί να προσφέρει προγνωστική πληροφορία ως προς τοχρόνο που χρειάζεται για την ολοκλήρωση μιας μελέτης και για τη δημοσίευση τωναποτελεσμάτων της. Οι ρυθμοί εγγραφής ασθενών στις μελέτες που συνεχίζονται και δεδημοσιεύτηκαν χρειάζεται να ληφθούν υπόψη για την ερμηνεία των δεδομένων μετααναλύσεων. Τέλος, η τύχη και η δημοσιότητα των μεγάλων κλινικών μελετών μπορεί ναπροσδιορίζουν τη συνολική εγγραφή των πολυκεντρικών κλινικών οργανισμών. Επίσης,μοντέλα χρονοσειρών για τους ρυθμούς εγγραφής μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τηνπρόβλεψη των μελλοντικών τάσεων και να συμβάλλουν στο μελλοντικό στρατηγικόσχεδιασμό ενός πολυκεντρικού οργανισμού.