Νέοι τρόποι περιγραφής της διάλυσης και της βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης των φαρμάκων

Abstract

The subject of this study refers to novel approaches for drug dissolution and biopharmaceutic classification of drugs. In the introduction, a review is made on all models suggested until today for the description of dissolution mechanism. Special mention is made on those based on the diffusion layer model, according to which saturation solubility has a dominating role in dissolution and is considered as the driving force of the dissolution process. However, the fact that in many cases the drug dose is not consistent with the achievement of saturation solubility in the dilution medium led to the modification of the Noyes-Whitney equation, which is the most prevalent relationship based on the diffusion layer model, as well as of the Weibull function, a commonly used function for the description of dissolution. The objective was to describe the dissolution process in a more realistic way when the entire dose can be dissolved in the medium. The fitting of the equations to experimental dissolution data proved that the modified Weibull function describes more efficiently the dissolution process. Further, the potential of estimating saturation solubility with relationships based on the diffusion layer model using experimental data where the entire dose is dissolved under the official dissolution methods was examined. The results failed to estimate the saturation solubility which proves that, in reality, this parameter is not the driving force of dissolution process in the official dissolution tests. This fact serves as an indirect evidence that the dissolution rate, in the official dissolution methods, is controlled by interfacial transfer. In parallel, lack of a mathematical description of dissolution based on the interfacial barrier model, led us to the development a model limited by the reaction in the solid-liquid interface. The application of the proposed model to experimental dissolution data proved that it can describe the dissolution process in the official dissolution methods. As far as the biopharmaceutical classification is concerned, the biopharmaceutics classification system (BCS) is reviewed initially. In parallel, the questions raised during its use and the modifications that have been proposed so far for its improvement are reviewed too. Guided by the results of the application of the reaction-limited model, it was considered that, since the governing role of the saturation solubility is questioned under in vitro and in vivo conditions, the role of the dimensionless solubility/dose ratio (1/q) in the of dissolution, permeation and absorption processes was studied. As it was shown, the ratio 1/q is the most significant parameter for the kinetics of dissolution and permeation of GI wall since it controls the concentration gradient and one of the most important for the determination of the fraction absorbed. These results led us to the development of a simple biopharmaceutics classification of drugs. Based on the role of 1/q in conjunction with the approaches for the estimation of the volume of luminal contents, a biopharmaceutics classification system for new molecular entities at the development stage was established. Finally, considering dissolution and permeation rates as the determinant factors for drug absorption, the use of two relative parameters: mean dissolution time (MDT) and mean permeation time (MPT) in relation to mean intestinal transit time (MITT) is suggested for the formulation of a biopharmaceutics classification system for marketed drugs.

Το αντικείμενο της διατριβής αναφέρεται σε νέους τρόπους περιγραφής της διάλυσης και της βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης των φαρμάκων. Στο εισαγωγικό μέρος γίνεται μια συνοπτική ανασκόπηση όλων των μοντέλων που έχουν προταθεί μέχρι σήμερα για να περιγράψουν το μηχανισμό της διάλυσης. Ιδιαίτερη αναφορά γίνεται σε αυτά που βασίζονται στο μοντέλο της στιβάδας διάχυσης, σύμφωνα με το οποίο κυρίαρχο ρόλο στη διάλυση έχει η διαλυτότητα κορεσμού, που φέρεται ως η κινούσα δύναμη της διαδικασίας. Το γεγονός, ωστόσο, ότι σε αρκετές περιπτώσεις η δόση του φαρμάκου δεν συνεπάγεται την επίτευξη της διαλυτότητας κορεσμού στο μέσο διάλυσης οδήγησε στην τροποποίηση της εξίσωσης Noyes-Whitney, της πιο διαδεδομένης σχέσης που βασίζεται στο μοντέλο της στιβάδας διάχυσης, αλλά και της ευρέως χρησιμοποιούμενης για την περιγραφή της διάλυσης συνάρτησης Weibull. Στόχος ήταν να αποδοθεί ρεαλιστικότερα η πορεία της διάλυσης όταν η δόση μπορεί να διαλυθεί πλήρως στο μέσο. Η προσαρμογή των εξισώσεων σε πειραματικά δεδομένα διάλυσης απέδειξε ότι η τροποποιημένη εξίσωση Weibull περιγράφει καλύτερα την πορεία της διάλυσης. Στη συνέχεια, διερευνήθηκε η δυνατότητα υπολογισμού της διαλυτότητας κορεσμού από πειράματα στα οποία διαλύεται το σύνολο της δόσης στις επίσημες μεθόδους διάλυσης, χρησιμοποιώντας σχέσεις που βασίζονται στο μοντέλο της στιβάδας διάχυσης. Τα αποτελέσματα έδειξαν αδυναμία υπολογισμού της συγκέντρωσης κορεσμού γεγονός που υποδηλώνει ότι στην πραγματικότητα η συγκέντρωση αυτή δεν είναι η οδηγούσα δύναμη της διάλυσης στις επίσημες διατάξεις. Αυτό αποτελεί ένδειξη ότι τελικά ο ρυθμός διάλυσης στις επίσημες μεθόδους διάλυσης ελέγχεται από τη διεπιφανειακή μεταφορά. Παράλληλα, η αδυναμία μαθηματικής περιγραφής της διάλυσης με το μοντέλο του διεπιφανειακού φράγματος μας οδήγησε στην ανάπτυξη ενός μοντέλου περιοριζόμενου από την αντίδραση στη διεπιφάνεια στερεού-υγρού. Η εφαρμογή του προτεινόμενου μοντέλου σε πειραματικά δεδομένα διάλυσης απέδειξε ότι το μοντέλο αυτό μπορεί να περιγράψει τη διαδικασία της διάλυσης στις επίσημες διατάξεις. Όσον αφορά στη βιοφαρμακευτική ταξινόμηση των φαρμάκων, γίνεται αρχικά περιγραφή του συστήματος βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης (BCS) που χρησιμοποιείται σήμερα και παράλληλα παρατίθενται οι προβληματισμοί που έχουν ανακύψει κατά τη χρήση του και οι τροποποιήσεις που έχουν προταθεί μέχρι σήμερα με στόχο τη βελτιστοποίησή του. Στο πεδίο αυτό και οδηγούμενοι από τα αποτελέσματα της εφαρμογής του μοντέλου περιοριζόμενου από την αντίδραση, θεωρήθηκε ότι εφ’ όσον δεν ισχύει ο κυρίαρχος ρόλος της διαλυτότητας κορεσμού θα έπρεπε να διερευνηθεί ο ρόλος του αδιάστατου λόγου διαλυτότητα/δόση (1/q) στις πορείες διάλυσης, διαπέρασης και απορρόφησης που θα μπορούσε ίσως να αντικαταστήσει τη διαλυτότητα ως κριτήριο ταξινόμησης. Όπως αποδείχθηκε, ο λόγος 1/q είναι η σπουδαιότερη παράμετρος για την κινητική της διάλυσης και της διαπέρασης του ΓΕ τοιχώματος και μια από τις σημαντικότερες για τον καθορισμό του απορροφούμενου κλάσματος του φαρμάκου. Με βάση τα αποτελέσματα επιχειρήθηκε αρχικά η αδρή βιοφαρμακευτική ταξινόμηση των φαρμάκων και στη συνέχεια, βασιζόμενοι στο ρόλο του 1/q αλλά και στις προσεγγίσεις για την εκτίμηση του όγκου των υγρών στον εντερικό αυλό διαμορφώθηκε ένα βιοφαρμακευτικό σύστημα για την ταξινόμηση νέων μορίων που βρίσκονται στο στάδιο της ανάπτυξης. Τέλος, θεωρώντας ως καθοριστικούς παράγοντες για την απορρόφηση το ρυθμό διάλυσης και το ρυθμό διαπέρασης του ΓΕ τοιχώματος προτείνεται η χρήση του σχετικού μεγέθους του μέσου χρόνου διάλυσης (MDT) και του μέσου χρόνου διαπέρασης (MPT) ως προς το μέσο χρόνο διάβασης του εντέρου (MITT) για τη δημιουργία συστήματος βιοφαρμακευτικής ταξινόμησης για εγκεκριμένα φάρμακα.