Ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA2 σε Έλληνες αθενείς με οικογενή καρκίνο του μαστού

Abstract

Family history is a well-recognized risk factor for the development of breast cancer. The isolation of BRCA1 and BRCA2 genes, the two major predisposing genes in familial and to early onset breast and ovarian cancer, has resulted to the identification of a large number of families with mutations in these two genes. Despite the large number of distinct mutations, detected in both genes, several mutations have been found to recur in unrelated families of diverse geographical origin. We have analyzed 27 Greek patients with familial breast cancer the majority of those having one first and one second degree relatives affected and 28 patients with sporadic breast cancer for BRCA2 germline mutations. The techniques used were single-strand conformation polymorphism analysis (SSCP) followed by sequencing. Furthermore the clinical presentation and prognosis of BRCA2 associated breast cancer cases was compared to 20 adequately matched for age and date of diagnosis (within one year) sporadic breast cancer patients. We identified three novel (3058delA, 6024delTA and 4147delG) in the ovarian cancer cluster region (OCCR) and one already known (2024del5) germline BRCA2 gene mutations in five different breast cancer families. The 4147delG mutation was detected in two unrelated patients. BRCA2 germline mutations were correlated with early-onset breast cancer RR=4.77 (95% CΙ: 0.666-34.463). Although patients with BRCA2 germline mutations did not have a distinct histological phenotype they had an improved overall survival (100% vs 65%). Our findings suggest that there is a cluster of novel mutations in exons 10 and 11 in Greek patients with familial breast cancer. These mutations appear to have a milder clinical phenotype when compared to the rest of the study group.

Το οικογενειακό ιστορικό είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού. Η απομόνωση των γονιδίων BRCA1 και BRCA2, των δύο κύριων προδιαθεσικών γονιδίων του οικογενούς, του πρώιμου καρκίνου του μαστού, καθώς και του καρκίνου των ωοθηκών, είχε σαν αποτέλεσμα την αναγνώριση μεγάλου αριθμού οικογενειών με μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά. Αναλύσαμε 27 Έλληνες ασθενείς με οικογενή καρκίνο του μαστού. Η πλειοψηφία των ασθενών αυτών είχε τουλάχιστον έναν πρώτου και ένα δευτέρου βαθμού συγγενή με τη νόσο για μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2. Μελετήσαμε ακόμα 28 ασθενείς με σποραδικό καρκίνο του μαστού. Οι τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η ανάλυση της διαμόρφωσης της μονής έλικας του DNA (SSCP) και η απευθείας ανάλυση της αλληλουχίας των νουκλεοτιδίων (Sequencing). Επιπλέον η κλινική παρουσίαση και πρόγνωση των περιπτώσεων του καρκίνου του μαστού που συνδέονταν με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2, συγκρίθηκε με 20 επαρκώς αντίστοιχους για ηλικία και ημερομηνία διάγνωσης της νόσου ασθενείς (ομάδα ελέγχου), με σποραδικό καρκίνο του μαστού. Αναγνωρίσαμε τρεις καινούριες μεταλλάξεις (3058delA, 6024delTA και 4147delG) στην περιοχή που συνδέεται με καρκίνο των ωοθηκών (OCCR) και μία γνωστή (2024del5), στο γονίδιο BRCA2 σε πέντε διαφορετικές οικογένειες με καρκίνο του μαστού. Η μετάλλαξη 4147delG ανιχνεύθηκε σε δύο μη συγγενείς ασθενείς. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2 συνδέονταν με πρώιμο καρκίνο του μαστού RR=4.77 (95% CΙ: 0.666-34.463). Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2 δεν παρουσίασαν διαφορετικό ιστολογικό φαινότυπο ωστόσο είχαν βελτιωμένη συνολική επιβίωση (100% vs 65%). Τα ευρήματα μας συνιστούν ότι υπάρχει μία ομάδα νέων μεταλλάξεων στα εξόνια 10 και 11 σε Έλληνες ασθενείς με οικογενή καρκίνο του μαστού. Οι μεταλλάξεις αυτές παρουσίασαν ηπιότερο κλινικό φαινότυπο σε σύγκριση με τους υπόλοιπους ασθενείς που μελετήθηκαν.