Ενδογενή ανδρογόνα και λιποπρωτεΐνες πλάσματος

Abstract

Nowadays atherosclerosis and especially cardiovascular disease are the most common causes of death in developed countries. Dyslipidemia plays an important role in the development and progression of atherosclerosis play the dyslipidemia and especially hypercholesterolemia, since cholesterol consists the most important part of atheroma. Lipid and lipoprotein metabolism is influenced by many factors including sex steroid hormone levels. Replacement therapy with estrogens and androgens in women and men correspondively has been showed to affect lipid levels. Especially, estrogen replacement therapy in women improves lipid profile, whereas exogenous testosterone administration in men probably aggravates it. Furthermore, low dehydroepiandrostendione (DHEA) levels in men are correlated with increased incidence of cardiovascular disease, whereas the opposite effect occurs in women. Although the influence of the endogenous sex hormone levels in the conformation of lipid profile and consequently in atherosclerosis has been widely studied, it is yet adequately explained yet because a lot of discrepancy exists in the literature. The aim of the present study was to investigate the influence of endogenous testosterone and estradiol as well as adrenal steroids in the conformation of lipid profile. Eighty-eight men aged 25-55 years old with similar dietary habits were studied. None of them had acute or chronic disease, received any medications or was severely obese. After 12 hours fasting, blood samples were taken between 08.00- 09.00 am, total and free testosterone [Testo, FTesto), estradiol, DHEA-S, androstenedione (ASD), Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), total and HDL- cholesterol, triglycerides, apolipoprotein Al (ApoAl), apolipoprotein B100 (ApoB100) and Lipoprotein a (Lp(a)] were measured in the obtained serum. LDL-cholesterol and Free Androgen Index (FAI) were also calculated. Regarding the anthropometric parameters, BMI and age were calculated. Spearman's correlation coefficient (rs) was used to investigate the correlation between sex steroid hormones and lipid parameters as well as between age and Body Mass Index (BMI) with sex steroid hormones or lipid parameters. The results indicated that: DHEA-S was positively correlated with ApoAl (p=0.034), whereas ASD was positively correlated with total cholesterol (p=0.041) and LDL-cholesterol (p=0.005) but negatively observed with triglycerides (p=0.005). No significant correlation was found between Testo or FTesto levels and lipid parameters, while a negative correlation was calculated between estradiol and HDL-cholesterol (p=0.042). Furthermore, SHBG was negatively correlated with total cholesterol (p=0.004), LDL-cholesterol (p=0.041) and ApoB (p=0.003). Total cholesterol (p=0.0044), LDL-cholesterol (p=0.017) and ApoB concentrations (p=0.0007) were positively correlated with age. There was a negative correlation between FTesto levels and age (p=0.0075), and no correlation was found between BMI with sex hormone levels or lipid parameters. Multiple regression analysis revealed an independent significant positive correlation between LDL-cholesterol and ASD (r=0.38), ApoAl and DHEA-S (r=0.32), and ApoB100 and age (r=0.43), and a significant negative correlation between triglycerides and ASD (r=0.38) and HDL-cholesterol and estradiol (r=0.36). When estradiol was excluded from the regression analysis model, a positive correlation was found between HDL-cholesterol and ASD (r=0.33, p=0.05). The results also indicated a high skewed frequency distribution of Lp(a) levels (1.019 - 45.859 mg/dl). Lp(a) levels were negatively correlated with FAI (p=0.0038). A significant negative correlation was found between FTesto and Lp(a) (p=0.008) and a positive one between SHBG and Lp(a) (p=0.0025) in subjects belonging to the three upper quartiles of Lp(a) distribution levels. Multiple regression analysis revealed FTesto as an independent negative factor for Lp(a) levels. The results of the present study demonstrated the effect of DHEA-S and ASD in the lipid and lipoprotein metabolism and they sustain the results of a previous study for a negative correlation between testosterone and Lp(a). In conclusion, DHEA may interfere with the arterial uptake of cholesterol since it influences ApoAl plasma levels and ApoAl is one of the main factors for HDL-mediated reverse cholesterol transport from the arterial wall to the liver. ASD influences VLDL-triglycerides metabolism in the liver or in the circulation. The effect of endogenous testosterone and estradiol on lipid profile seems to be multifactorial.

Η αθηροσκλήρυνση και από τις κλινικές της εκδηλώσεις η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί στις μέρες μας την πιο συχνή αιτία θανάτου στις αναπτυγμένες χώρες. Σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης διαδραματίζουν οι διαταραχές των λιπιδίων και ιδιαίτερα η υπερχοληστερολαιμία μια και η χοληστερόλη αποτελεί βασικό συστατικό του αθηρώματος. Ο μεταβολισμός των λιπιδίων και το λιπιδαιμικό διάγραμμα επηρεάζονται από πολλούς παράγοντες μεταξύ αυτών και από τις ορμόνες του φύλου. Είναι επίσης γνωστό ότι στους άνδρες τα χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων (τεστοστερόνης αλλά και της Δεϋδροεπιανδροστερόνης-DHEA) σχετίζονται με αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακής νόσου ενώ το αντίθετο συμβαίνει στις γυναίκες. Οι ορμόνες του φύλου, οιστρογόνα και ανδρογόνα, όταν χορηγούνται ως θεραπεία υποκατάστασης επηρεάζουν τα επίπεδα των λιπιδίων και συγκεκριμένα τα οιστρογόνα στις γυναίκες σαφώς βελτιώνουν ενώ η τεστοστερόνη στους άνδρες φαίνεται ότι μάλλον επιδεινώνει το λιπιδαιμικό διάγραμμα. Όμως η επίδραση των ενδογενών ορμονών του φύλου στη διαμόρφωση του λιπιδαιμικού διαγράμματος και κατά συνέπεια στην αθηροσκλήρυνση αν και έχει εκτενώς μελετηθεί δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί λόγω πληθώρας αντικρουόμενων βιβλιογραφικών δεδομένων. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη της επίδρασης της ενδογενούς τεστοστερόνης και οιστραδιόλης καθώς και των επινεφριδιακών στεροειδών (DHEA-S και Δ4-ανδροστενδιόνης) στη διαμόρφωση του λιπιδαιμικού διαγράμματος. Μελετήθηκαν 88 άνδρες ηλικίας 25-55 ετών, οι οποίοι είχαν σχεδόν τις ίδιες διαιτητικές συνήθειες. Κανένα από τα άτομα της μελέτης δεν έπασχε από κάποιο οξύ ή χρόνιο νόσημα, δεν ελάμβανε κάποιο φάρμακο, δεν ήταν σοβαρά παχύσαρκο. Μετά από 12ωρη νηστεία έγινε μεταξύ 08:00-09:00 το πρωί αιμοληψία και στον ορό των δειγμάτων αίματος που ελήφθησαν προσδιορίσθηκαν η ολική και ελεύθερη τεστοστερόνη, η οιστραδιόλη, η DHEA-S, η Δ4-ανδροστενδιόνη, η SHBG, η ολική και η HDL-χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, οι ApoAl και ApoB100 καθώς και η Lp(a). Υπολογίσθηκαν επίσης η LDL-χοληστερόλη και ο Δείκτης Ελεύθερων Ανδρογόνων - Free Androgen Index (FAI), ενώ όσον αφορά τους ανθρωπομετρικούς παράγοντες καταγράφηκε η ηλικία και υπολογίσθηκε το ΒΜΙ. Η μελέτη της σχέσης των ορμονών με τις λιπιδαιμικές παραμέτρους όπως επίσης και η διαπίστωση συσχέτισης της ηλικίας και του ΒΜΙ τόσο με τις ορμόνες όσο και με τους λιπιδιακούς παράγοντες έγινε με τον υπολογισμό του μη παραμετρικού συντελεστή συσχέτισης σειράς του Spearman (rs). Διαπιστώθηκε ότι η DHEA-S σχετίζεται θετικά με την ApoAl (p=0,034), ενώ η Δ4-ανδροστενδιόνη σχετίζεται θετικά με την ολική (p=0,041) και την LDL-χοληστερόλη (p=0,005) και αρνητικά με τα τριγλυκερίδια (p=0,005). Δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση τόσο της ολικής όσο και της ελεύθερης τεστοστερόνης με τους λιπιδιακούς παραμέτρους που μελετήθηκαν, ενώ όσον αφορά την οιστραδιόλη βρέθηκε ότι σχετίζεται αρνητικά με την HDL-χοληστερόλη (p=0,042). Επίσης, η SHBG βρέθηκε ότι σχετίζεται αρνητικά με την ολική χοληστερόλη (p=0,004), την LDL-χοληστερόλη (p=0.041) καθώς και με την ApoB (p=0,003). Όσον αφορά τη σχέση της ηλικίας και του ΒΜΙ με τις ορμόνες και τα λιπίδια βρέθηκε ότι η ηλικία σχετίζεται θετικά με την ολική (p=0,044) και την LDL-χοληστερόλη (p=0,017), την ApoB (p=0,0007) και αρνητικά μόνο με την ελεύθερη τεστοστερόνη (p=0,0075), ενώ δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση του ΒΜΙ τόσο με τις ορμόνες όσο και με λιπιδιακές παραμέτρους που μελετήσαμε. Η στατιστική μέθοδος της πολλαπλής γραμμικής εξάρτησης στην οποία οι λιπιδιακές παράμετροι θεωρήθηκαν ως εξαρτημένη μεταβλητή και οι ορμόνες, η ηλικία και το ΒΜΙ ως ανεξάρτητες μεταβλητές έδειξε ότι i) η DHEA-S αποτελεί ανεξάρτητο θετικό παράγοντα για την ApoAl, ii) η Δ4-ανδροστενδιόνη αποτελεί ανεξάρτητο θετικό παράγοντα για την LDL-χοληστερόλη και αρνητικό για τα τριγλυκερίδια iii) η οιστραδιόλη φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά την HDL-χοληστερόλη και iv) ότι η ηλικία αποτελεί ανεξάρτητο θετικό παράγοντα για την ApoB. Οι τιμές της συγκέντρωσης της Lp(a) στον ορό παρουσιάζει μεγάλη διασπορά (1,019-45,859 mg/dl). Από τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των ορμονών και της Lp(a) [υπολογισμός του μη παραμετρικού συντελεστή συσχέτισης σειράς του Spearman (rs) βρέθηκε ότι μόνο ο FAI σχετίζεται αρνητικά με την Lp(a) (p=0,038). Λόγω του μεγάλου εύρους τιμών που παρουσίασε η Lp(a) έγινε ανάλυση ανά τεταρτημόριο και διαπιστώθηκε ότι η ελεύθερη τεστοστερόνη σχετίζεται αρνητικά (p=0,008) και η SHBG θετικά (p=0,0025) με την Lp(a) μόνο για τιμές της Lp(a) >4,25mg/dl οι οποίες ανήκουν στα τρία ανώτερα τεταρτημόρια της κατανομής. Η εφαρμογή της πολλαπλής γραμμικής ανάλυσης, στην οποία η Lp(a) ήταν η εξαρτημένη μεταβλητή και οι ορμόνες, η ηλικία και το ΒΜΙ οι ανεξάρτητες μεταβλητές, επιβεβαίωσε ότι ανεξάρτητα από τα επίπεδα της Lp(a) η ελεύθερη τεστοστερόνη αποτελεί ανεξάρτητο αρνητικό παράγοντα για την Lp(a). Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν την επίδραση της DHEA-S και της Δ4-ανδροστενδιόνης στο μεταβολισμό των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών και ισχυροποιούν αποτελέσματα προηγούμενης μελέτης για την αρνητική συσχέτιση μεταξύ της τεστοστερόνης και της Lp(a). Ειδικότερα για την επίδραση της ενδογενούς τεστοστερόνης και οιστραδιόλης στο λιπιδαιμικό διάγραμμα φαίνεται ότι αυτή είναι πολυπαραγοντική και απαιτείται ακόμη περαιτέρω διερεύνηση κυρίως λόγω της σύγχυσης που επικρατεί στη βιβλιογραφία.