Η έκφραση και ενεργοποίηση του PRARy, ως το προ-αποπτωτικό σύστημα μεταγωγής σήματος της δοξορουμπικίνης, στα κύτταρα καρκίνου προστάτη ( PC-3 cells) in vitro και στο τρισδιάστατο σύστημα καλλιέργειας κολλαγόνου τύπου Ι ( 3-D collagen system), παρουσία ή απουσία συν-καλλιέργειας οστεοβλαστών

Abstract

PPAR-γ a member of the peroxisome proliferator-activated receptor family is overexpressed in tumors and several prostate cancer cell lines. In vitro and in vivo studies in cancers have implicated PPARγ ligands as inhibitors of cell growth and promoters of cell cycle arrest, apoptosis and/or differentiation in prostate cancer cell lines such as in PC-3 cell line. These ligands exert their anticancer effect via both “genomic” as well as “non-genomic” events. The non-genomic action of PPARγ ligands, including the activation of MAPK and PI3-K signaling pathways, is presently under intense investigation. However a crucial issue in patients with advanced prostate cancer is that osteoblastic metastases are hormone-independent and cytotoxic drug resistant. Therefore, we analyzed the ability of two PPAR-γ ligands 15dPGJ2 and rosiglitazone, a natural and a synthetic ligand of PPAR-γ respectively, to increase adriamycin effectiveness on cytotoxicity and to decrease the survival factor effect of osteoblast-related growth factor IGF-1 on adriamycin-induced apoptosis of PC-3 prostate cancer cells. Our studies revealed that the two ligands have opposing effects upon IGF-1 ability to develop cytotoxic drug resistance through early non-genomic effects, and especially through the IGF-1R signaling pathways which involve ERK1/2 and Akt. Since the IGF1.R signaling is probably the most important host tissue (bone) metastasis microenvironment-related survival signaling for prostate cancer cells, we conclude that PPARγ ligand effects on IGF1.R-mediated activation of ERK1/2 and AKT could have clinical implications for the management of androgen ablation-refractory and chemotherapy-resistant advanced prostate cancer with bone metastasis

Ο PPAR-γ είναι μέλος της οικογένειας των peroxisome proliferatoractivated receptor και υπερεκφράζεται σε όγκους και αρκετές καρκινικές σειρές του καρκίνου του προστάτη. Μελέτες in vitro και in vivo σε καρκίνους εμπλέκουν τους προσδέτες του PPARγ στην αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, στην προαγωγή της απόπτωσης ή/και της διαφοροποίησης σε καρκινικές σειρές του προστάτη όπως η κυτταρική καρκινική σειρά PC-3. Αυτοί οι προσδέτες εξάγουν την αντικαρκινική τους δράση μέσω γονιδιωματικής “genomic” καθώς και μη γονιδιωματικής “non-genomic” δράσης. Η μη γονιδιωματική δράση των προσδετών του PPARγ, συμπεριλαμβάνει και την ενεργοποίηση των ενδοκυττάριων μονοπατιών σηματοδότησης MAPK και PI3- K και είναι στις μέρες μας υπό εκτεταμένη έρευνα. Στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη μια πολύ σημαντική παράμετρος είναι οι οστεοβλαστικού τύπου μεταστάσεις, οι οποίες είναι ορμονο-ανεξάρτητες και ανθεκτικές στην χημειοθεραπεία. Για τον λόγο αυτό εξετάσαμε την ικανότητα δύο προσδετών του PPAR-γ, του 15dPGJ2 και της ροζιγλιταζόνης, ενός φυσικού και ενός συνθετικού προσδέτη του PPAR-γ αντίστοιχα, να αυξήσουν την κυτταροτοξικότητα της δοξορουμπικίνης (ανδριαμυκίνης) και να μειώσουν την δράση των αυξητικών παραγόντων ως παράγοντες επιβίωσης στην απόπτωση που προκαλείται από την ανδριαμυκίνη στα PC-3 κύτταρα καρκίνου του προστάτη. H ερευνά μας απέδειξε πως οι δύο προσδέτες του PPAR-γ έχουν αντίθετα αποτελέσματα ως προς την ικανότητα του IGF-1 (ίσως του πιο σημαντικού από τους αυξητικούς παράγοντες του μικροπεριβάλλοντος των οστών) να αναπτύσσει κυτταροτοξική ανθεκτικότητα μέσω, άμεσων, μη γονιδιωματικών δράσεων και ειδικά μέσω του ενδοκυττάριου μονοπατιού σηματοδότησης του IGF-1R που εμπλέκει τις ERK1/2 και Akt. Λόγω της σημαντικότητας της σηματοδότησης του IGF-1R βγάλαμε το συμπέρασμα πως οι προσδέτες του PPARγ μπορούν να έχουν κλινικές εφαρμογές σε ο,τι αφορά την αντιμετώπιση ανθεκτικότητας στην χημειoθεραπεία του μεταστατικoύ στα οστά καρκίνου του προστάτη