Σχεδιασμός και σύνθεση βιοδραστικών ετεροκυκλικών ενώσεων σε στερεή και υγρή φάση: εφαρμογή σε φυσικά προϊόντα

Abstract

Τhe present Ph.D.Τhesis involves the development of novel and versatile synthetic approaches to heterocyclic systems containing the β-dίcarbοnyl" and β,β’-trίcarbοnyl moiety, or similar heterocyclic structures. Most of synthetic targets were synthesized in solution but a considerable part of this PhD thesis is connected with the synthesis of these compounds on solid support. The core structures of these heterocyclic compounds are common features shared by numerous natural products isolated from marine and terrestrial microorganisms. The first synthetic protocol connected with the synthesis of five-membered oxygen heterocycles such as 3-subsituted and 5,5-disubsituted tetronic acids, 3-subsituted-5-arylidene tetronic acids and natural products Pulvinones, 3-subsituted-2-aminofuran-4-ones, using cyclic anhydrides of α-hydroxy acids as optical active acylating agents. As a continuation of our studies, we present the synthesis of 3-mono and 3,3-disubstituted 5-carboxymethyltetramic acids. The developed methodology utilizes N-acetyl aspartic acid anhydride as a chiral synthon, which serves as an stereoselective acylating agent for carbanions such as β-ketoesters and substituted acetates. In order to synthesize N-methyl 3-substituted and 3,3-disubstituted tetramic acids and N-methyl 3-substituted-2-aminopyrrolin-4-ones we have developed a new synthetic protocol involving the reaction of an appropriate N-carboxy-anhydride of N-methyl-amino acid with suitably functionalized carbanions. The N-H 3,3-disubstituted tetramic acids analoques have been synthesized by the use of N-acetyl N-carboxy-anhydrides. We document the development of a novel solid-phase traceless synthesis of functionalized five membered nitrogen heterocycles, namely 3-substituted-2,4-pyrrolinediones (tetramic acids) and 3-substituted-2-amino-4-pyrrolinones using a carbamate linker. Next we turned to the synthesis of 3-substituted-4-hydroxy-2-quinolinones. Our methodology involves the attachment of substituted acetic acids to the Wang resin. Τheir carbanions react with 2-ethoxybenzoxazinones gives the C-acylation resin bounds intermediates which cleaved to the desired compounds. Finally we developed a solid phase synthetic route to 3-alkoxycarbony-4-hydroxy-coumarins, 3-alkoxycarbony-4-hydroxyquinolin-4-ones and 3-cyano-2-aminochromones. This methodology involves the attachment of the corresponding active N-hydrohysuccinimide esters of substituted salicylic and anthranilic acids to the 2-chlorotrityl resin, followed by a reaction using β-ketoester carbanions in order to give the target molecules after the cleavage from the resin.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει ως αντικείμενο την σύνθεση βιοδραστικών β-δικαρβονυλικών και β,β’-τρικαρβονυλικών ετεροκυκλικών ενώσεων, και παρόμοιων δομών. Οι περισσότερες ομάδες ενώσεων συντέθηκαν σε υγρή φάση, επιπλέον όμως ένα σημαντικό κομμάτι της διδακτορικής διατριβής αποτελεί και η σύνθεση ετεροκυκλικών ενώσεων σε στερεά φάση. Ο βασικός ετεροκυκλικός δακτύλιος των ενώσεων αυτών αποτελεί δομική μονάδα πολλών φυσικών προϊόντων τα οποία απομονώθηκαν από θαλάσσιους και χερσαίους μικροοργανισμούς. Συγκεκριμένα, η πρώτη μεθοδολογία η οποία αναπτύχθηκε ξεκίνησε με τη σύνθεση ετεροκυκλικών ενώσεων του οξυγόνου πενταμελούς δακτυλίου όπως 3-υποκατεστημένων και 5,5-δισυποκατεστημένων τετρονικών οξέων, 3-υποκατεστημένων-5-αρυλιδενοτετρονικών οξέων και των φυσικών προϊόντων Pulvinones και 3-υποκατεστημένων 2-αμινοφουραν-4-ονών, η οποία βασίζεται στη χρήση των κυκλικών ανυδριτών των α-υδροξυοξέων ως οπτικώς ενεργών ακυλιωτικών ενώσεων. Στη συνέχεια μια νέα συνθετική πρόταση για τη σύνθεση 3-υποκατεστημένων και 3,3-διυποκατεστημένων 5-καρβοξυμέθυλο τετραμικών οξέων με πρώτη ύλη τον Ν-ακετυλο ανυδρίτη του ασπαρτικού οξέος ο οποίος ακυλιώνει καρβανιόντα β-κετοεστέρων και υποκατεστημένων οξικών εστέρων έτσι ώστε να καταλήξουμε προς τα αντίστοιχα οπτικώς ενεργά τετραμικά οξέα. Στη προσπάθεια να συνθέσουμε Ν-μεθυλο 3-υποκατεστημένα και 3,3-δισυποκατεστημένα τετραμικά οξέα και 3-υποκατεστημένες 2-αμινοπυρρολιν-4-όνες έγινε χρηση των Ν-μεθυλο-καρβοξυανυδριτών και κατάλληλων καρβανιόντων εστέρων. Ν-Η 3,3-δισυποκατεστημένα τετραμικά οξέα συντέθηκαν από τους αντίστοιχους Ν-ακετυλο-καρβοξυανυδρίτες. Η σύνθεση 3-υποκατεστημένων τετραμικών οξέων και 2-αμινοπυρρολιν-4-ονών πραγματοποιήθηκε σε στερεά φάση μέσω ρητίνης ενεργού p-νιτροφαινυλεστερα του ανθρακικού οξέος σε ρητίνη Wang. Ανάλογες διαδικασίες σε στερεά φάση έγιναν με κατεύθυνση την σύνθεση 3-υποκατεστημένων 4-υδροξυ-κινολιν-2-ονών, μέσω αντιδράσεων οξικών εστέρων προσδεμένους σε ρητίνη Wang και υποκατεστημένων 2- αιθοξυβενζοξαζινονών. Τα καρβανιόντα των εστέρων αυτών ακυλιώνονται από τις βενζοξαζινόνες αποδίδοντας τα ενδιάμεσα C-ακυλιώσεως τα οποία με κυκλοποίηση και αποκοπή από τη ρητίνη οδηγουν στα επιθυμητά προϊόντα. Τέλος αναπτύξαμε συνθετικό μοντέλο σε στερεά φάση για τη σύνθεση 3-υποκατεστημένων 4-υδροξυ-κουμαρινών και 4-υδροξυ-κινολιν-2-ονών όπως επίσης και 3-κυανο-2-αμινοχρωμονών. Το μοντέλο αυτό περιλαμβάνει τη πρόσδεση Ν-υδροξυ­ηλεκτριμιδοεστέρων υποκατεστημένων σαλικυλικών και ανθρανιλικών οξέων σε 2-χλωροτρίτυλο ρητίνη. Οι αντιδράσεις τους με κατάλληλες ενώσεις ενεργού μεθυλενίου, οδήγησαν στα αντίστοιχα «ενδιάμεσα» όπου με αποκοπή από τη ρητίνη και ταυτόχρονη κυκλοποίηση κατέληξε στη σύνθεση των επιθυμητών προϊόντων.