Στεροειδή παράγωγα της Ν-[Ν/-(2-χλωροαιθυλο)-Ν/- νιτροζοκαρβαμοϋλο]-L- αλανίνης με πιθανή αντικαρκινική δράση

Abstract

In the present work, 12 compounds have been synthesized. These compounds are esters of N-[N/-(2-chloroethyl)-N/-nitrosocarbamoyl] - L-alanine with eight simple steroidal alcohols and four homo-aza-steroidal-alcohols. The simples steroidal acohols used are testosterone, dehydroepiandrosterone, epiandrosterone, 17b-hydroxy-17-methylandrost-4-en-one, hecogenin, 3b-hydroxy-1,3,5(10)-estratrin-17-one, androstalone, 17b-acetamido-5-androsten-3b-ol and the homo-aza-steroidal acohols used are testosterone lactam, epiandrosterone lactam dehydroepiandrosterone lactam and ecogenin lactam. The major aim of the synthesis of these ester derivatives is the improvement of the therapeutic index of the carboxylic acid, by the introduction of the simple and the modified steroid in their molecule, as well as for further understanding of this structure-function relation concerning compounds of this category. The methods used in order to prepare these derivatives. These include the symmetrical carboxylic anhydric method in the presence of catalyst, the mixed carboxylic anhydride method in the presence of catalyst and the dicycloxylcarbomide method in the presence of catalyst. The third method was applied for the synthesis of the simples and the homo-aza-steroidal esters of N[N/-(2-chloroethyl)-N/-carbamoyl] amino acid. All the ester derivatives were tested for their potential cytogenetic and antineoplastic activity against lymphocytic P388 leukemia, in vivo and in vitro. Among all the ester derivatives, the best in vivo activity was manifested by the esters of 17b-[N-[N/-(2-chloroethyl)-N/-5a-dihydrotestosterone and testosterone lactam with T/C = 262 % and 221 % respectively. Also, satisfactory activity was observed by the esters of 3b - [ N - [N/- ( 2 - chloroethyl) - N/-nitrosocarbamoyl]-L-alanine]-17b -acetamido - 5 - androstenio with T/C: 263. Generally, in the order of antineoplastic activity of esters is: 62> 57> 58> 53> 54> 52> 59> 60> 61> 51.

Στην παρούσα διατριβή συνετέθησαν 12 νέα παράγωγα, εστέρες του Ν-[Ν/-(2-χλωροαιυλ)-Ν/-καρβαμοϋλο]-L-αλανινής, μετά οκτώ απλά στεροειδή και τέσσαρα ομο-αζωτούχα στεροειδή. Οι απλοί στεροειδείς αλκοόλες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η τεστοστερόνη, η δεϋδροεπιανδροστερόνη, η επιανδροστερόνη, η 17β-υδροξυ-17-μεθυλανδροστ-4-εν-.όνη, η εκογενίνη, η 3β-υδροξυ-1,3,5(10)-εστρατρειν-17-όνη, η ανδροστανολόνη, και η 17β-ακεταμιδι-5-ανδροστεν-3β-όλη, ενώ οι ομο-αζωτούχοι στεροειδείς αλκοόλες είναι η λακτάμη της τεστοστερόνης, η λακτάμη της επιανδροστερόνης , η λακτάμη της δεϋδροεπιανδροστερόνης και η λακτάμη της εκογενίνης. Η σύνθεση αυτών των εστερικών παραγώγων έγινε με σκοπό τόσο τη βελτίωση του θεραπευτικού δείκτη των οξέων με την εισαγωγή του απλού και του τροποποιημένου στεροειδούς στο μόριό τους, όσο και την περαιτέρω κατανόηση της σχέσεως χημικής δομής και βιολογικής δράσεως ενώσεων της κατηγορίας αυτής. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη σύνθεση των στεροειδών εστρέρων είναι η μέθοδος των συμμετρικών ανυδριτών των οξέων παρουσία καταλύτου, η μέθοδος των μικτών ανυδριτών των οξέων παρουσία καταλύτου και η μέθοδος του δικυκλοεξυλοκαρβοιϊμιδίου παρουσία καταλύτου. Η τελευταία μέθοδος εφαρμόσθηκε για τη σύνθεση των εστέρων του Ν-[Ν/-(2-χλωροαιθυλ)-Ν/-καρβαμοϋλο]-L-αλανινής. Όλα τα εστερικά παράγωγα μελετήθηκαν ως προς πιθανή κυτταρογενετική και αντινεοπλασματική τους δράση στη λεμφοκυτταρική λευχαιμία P388, in vivo και και in vitro. Όσον αφορά τους εστέρες, την μεγαλύτερη in vivo δράση εμφάνισαν οι εστέρες της 17β-[Ν-[Ν/-(2-χλωροαιθυλ)-Ν/-νιτροζω-καρβαμοϋλο]-L-αλανίνη]-5α-δεϋδροτεστστερόνης και της λακτάμης της τεστοστερόνης με T/C = 262 % και 221 % αντίστοιχα, ενώ επίσης ικανοποιητική δράση παρουσίασε ο εστέρας 3β-[Ν-[Ν/-(2-χλωροαιθυλ)-Ν/-νιτροζω-καρβαμοϋλο]-L-αλανίνη]-17β-κεταμιδο- 5-ανδροστενίο με T/C: 263%. Γενικά η κατάταξη των ενώσεων όσον αφορά την κυτταροστατική δράση είναι: 62> 57> 58> 53> 54> 52> 59> 60> 61> και 51.