Σχεδιασμός και σύνθεση μιμητών του SFLLR με πιθανή ανταγωνιστική δράση στον PAR1 υποδοχέα της θρομβίνης

Abstract

Receptors that mediate thrombin action are attractive drug discovery targets because of their involvement in cardiovascular pathophysiology. The cellular actions of thrombin are, in large part, caused by the activation of Proteinase-Activated Receptors (PARs). The serine proteinase thrombin cleaves and activates cellular PAR1 in many pathophysiological settings associated with hemostasis, tissue injury and the proliferation of vascular smooth muscle and tumor cells, to reveal a new N-terminus containing the sequence SFLLRN. In this study, novel non-peptide analogues has been synthesized based on conformational analysis of SFLLR of thrombin receptor in order to inhibit or prevent fibrin development without affecting haemostatic mechanisms. In this regard, the rational design based on NMR constrains leads to a proper scaffold, upon which the important pharmacophoric groups were mounted (phenyl, guanidyl, amino and carboxyl groups). The synthetic procedure consists of solid and liquid phase synthesis.

Οι υποδοχείς της θρομβίνης αποτελούν στόχο για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Η θρομβίνη είναι μια σερινοπρωτεάση που μπορεί να χαρακτηρισθεί ως το “ένζυμο κλειδί” στην πήξη του αίματος. Οι κυτταρικές λειτουργίες για τις οποίες είναι υπεύθυνη, πυροδοτούνται από την ενεργοποίηση συγκεκριμένων υποδοχέων που ανήκουν στην οικογένεια των PAR υποδοχέων. Ο PAR 1 υποδοχέας διασπάται και ενεργοποιείται από τη θρομβίνη, αποκαλύπτοντας ένα καινούργιο Ν-τελικό άκρο, με την αλληλουχία SFLLRN. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η σύνθεση μη πεπτιδικών αναλόγων της δραστικής αλληλουχίας SFFLR του υποδοχέα της θρομβίνης, με απώτερο στόχο την αναστολή ή και την πρόληψη ανεπιθύμητων καταστάσεων όπως ο σχηματισμός θρόμβου χωρίς να παρεμποδίζονται θεμελιώδεις λειτουργίες της θρομβίνης όπως η συμμετοχή της στην αιμόσταση. Για το σκοπό αυτό ο ορθολογικός σχεδιασμός της σύνθεσης οδηγεί στην επιλογή του κατάλληλου υποστρώματος, πάνω στο οποίο έγινε η πρόσδεση των δραστικών ομάδων που είναι απαραίτητες για την εμφάνιση βιολογικής δράσης (φαινύλιο, γουανυδινομάδα, αμινομάδα και καρβοξυλομάδα). Η εισαγωγή των φαρμακοφόρων ομάδων έγινε με κλασσικές μεθόδους σύζευξης τόσο σε υγρή όσο και σε στερεή φάση