Διερεύνηση της καρδιοτοξικότητας της τραστουζουμάμπης σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού

Abstract

Introduction. Trastuzumab (Herceptin) is a monoclonal antibody that has been approved by PDA for the treatment of female patients with metastatic breast cancer and overexpression of HER2 receptors. In our institute Trastuzumab has been administered to such patients since 2000. lt has been observed that this treatment was accompanied with significant cardxotoxicitv such as heart failure and mitral valve insufficiency. Aim. The aim of the study was the determination of the incidence of cardiotoxicity during treatment with Trastuzumab and the investigation of its underlying mechanism(s). Patients. Fifty women with metastatic breast cancer, overexpression of HER2 receptors and no prior history of heart disease were treated with Herceptin (2mg/Kg/ week, after a loading dose of 4 mg/Kg) during the study. All patients had previously received six cycles of chemotherapy with the combination of Epirubicin. Fluouracil and Cyclophosphamide. Patients were eligible for study entry, if the time interval between the last chemotherapy cycle and treatment initiation with Herceptin, was at least 6 months. The median age of the patients was 51 years (range 30-68). Twenty healthy volunteers with a median age of 25,5 years (range 22-30) as well as 20 women with a median age of 42,5 years (range 25-65) diagnosed as having mammary fibroadenoma, all with no prior history of heart disease, were used as control groups. The median time of follow up was 18 months (range 9-41). Methods. Patient’s evaluation before study entry included the following: 1. case history and complete physical examination in order to exclude patients with heart disease or other health problems that could alter the results of subsequent examinations 2. electrocardiogram and echocardiogram 3. measurement of the blood levels of natriuretic peptide pro-BNP and proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, TNF-a, IL-8) Both control groups underwent the same clinical and laboratory evaluation. The follow up of the patients during therapy included weekly physical examination and electrocardiogram and monthly echocardiogram. Patients that during their weekly follow up visits presented with symptoms of heart failure were reevaluated with echocardiogram and determination of pro-BNP and proinflammatory cytokines blood levels at the time of the initial occurrence of the symptoms, as well as 2 and 6 months afterwards. These patients were subsequently treated for heart failure and in case of improvement, therapy with trastuzumab was resumed, while it was discontinued in case that the ejection fraction was < 40%.

Η Τrastuzumab (εμπορικό όνομα Herceptin), είναι ένα μονοκλωνικο αντίσωμα το οποίο εγκρίθηκε από τον FDA το 1999, για την θεραπεία γυναικών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και υπερεκφραση του υποδοχέα HER2. Στο Α.Ν.Θεαγενειο της Θεσσαλονίκης το εν λόγω φάρμακο άρχισε να χορηγείται από το 2000 και η χορήγηση του συνοδεύονταν από σοβαρές καρδιοτοξικες εκδηλώσεις (συμπτώματα καρδιακής ανεπαρκείας, ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας). ΣΚΟΠΟΣ της μελέτης αυτής ήταν η καταγραφή της συχνότητας των καρδιοτοξικων εκδηλώσεων, και η διερεύνηση του μηχανισμού της καρδιοτοξικοτητας. ΑΣΘΕΝΕΙΣ. Στη μελέτη συμπεριληφθήκαν 50 γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και υπερεκφραση του υποδοχέα HER2, μέσης ηλικίας 51 χρονών (εύρος 30-68), που υποβάλλονταν σε θεραπεία με ΤRASTUZUMAB μια φορά την εβδομάδα με δόση 2mg/Kg αφού προηγήθηκε δόση εφόδου 4 mg/Kg.Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 18 μήνες (εύρος 9-41μηνες). Όλες οι ασθενείς είχαν θεραπευθεί προηγουμένως (πριν από 6 μήνες) 6 κύκλους FEC, και είχαν ελεύθερο καρδιολογικό ιστορικο. Για τους σκοπούς της μελέτης χρησιμοποιηθήκαν και δυο ομάδες ελέγχου. Η μια ομάδα αποτελούνταν από 20 αδελφές νοσοκόμες του νοσοκομείου μέσης ηλικίας 25,5 χρονών (22-30) με ελεύθερο καρδιολογικό ιστορικό, και την άλλη ομάδα αποτελούσαν επίσης 20 γυναίκες μέσης ηλικίας 42,5 χρονών (25-65) με ελεύθερο καρδιολογικό ιστορικό, οι οποίες επισκεφθήκαν το ιατρείο μαστού στο νοσοκομείο και η διάγνωση ήταν «ιναδενωμα μαστού». ΜΕΘΟΔΟΣ. Οι ασθενείς πριν την ένταξη τους στη μελέτη υποβλήθηκαν: α) σε λεπτομερή λήψη ιστορικού και λεπτομερή κλινική εξέταση (για τον αποκλεισμό γυναικών με καρδιολογικό ή μη πρόβλημα το οποίο θα μπορούσε να μεταβάλει τα αποτελέσματα των μετρήσεων), β) σε ΗΚΦ-κο και υπερηχοκαρδιογραφικο έλεγχο γ)σε αιμοληψία για τον προσδιορισμό των προφλεγμονωδων κυτοκινων (ΙL-1β, ΙL-2, ΙL-3, ΙL-4, IL-6, TNF-a, IL-8) καθώς και του νατριουριτικου πεπτιδίου ΒΝΡ (πιο συγκεκριμένα προσδιορίσθηκε το pro-BNP). Στον παραπάνω έλεγχο, κλινικό και εργαστηριακό, υποβληθήκαν εφάπαξ και οι γυναίκες των δυο ομάδων ελεγχου. Τα αποτελέσματα από τον έλεγχο των ασθενών που συμπεριληφθήκαν στη μελέτη πριν την θεραπεία, συγκριθήκαν στατιστικά με τα αντίστοιχα αποτελέσματα των ομάδων ελεγχου. Ακολουθως, οι γυναίκες της μελέτης παρακολουθούνταν μια φορά την εβδομάδα με ΗΚΓ και κλινική εξέταση κατά την διάρκεια της θεραπείας, και ανά μήνα με υπερηχοκαρδιογραφικο έλεγχο. Γυναίκες οι οποίες στη διάρκεια της εβδομαδιαίας παρακολούθησης παρουσίαζαν σημεία-συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας υποβάλλονταν εκ νέου σε αιμοληψία και υπερηχοκαρδιογραφικο έλεγχο για τον προσδιορισμό των παραπάνω δεικτών. Οι μετρήσεις αυτές επαναλαμβάνονταν στη συνεχεία μετά 2 μήνες και μετά 6 μηνες. Οι γυναίκες αυτές υποβάλλονταν σε φαρμακευτική αγωγή και μετά από βελτίωση της κατάστασης τους επαναλάμβαναν την θεραπεία, εκτός και αν το κλάσμα εξώθησης ήταν <40% οπότε γινόταν διακοπή της θεραπείας.