Τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη στην πρόληψη κνησμού από υπαραχνοειδή χορήγηση μορφίνης

Abstract

The intrathecally administered morphine offers powerful and lingering postoperative analgesia. Today it is applied widely for relief of postoperative pain associated with crowd of surgical interventions. The most common side effects of intrathecally administered morphine are pruritus with reported frequency between 60% and 100%, followed by postoperative nausea and vomiting (PONV) with a reported incidence between 30 and 50%. The intrathecal morphine induced pruritus because of its central mechanism is resistant to treatment with usual antipruritic drugs. Nonetheless, successful treatment of intrathecal morphine induced pruritus with opioid antagonists is accompanied with reversal of postoperative analgesia. Antagonists of subtype 3 receptors of 5-hydroxytryptamine (serotonin) - 5-ΗΤ3 antagonists are central acting antiemetic drugs. The 5-ΗΤ3 antagonists are indicated in patients whose postoperative analgesia is based on intrathecal morphine because this kind of analgesia is associated with increased risk of PONV. Administration of ondansetron, a 5-ΗΤ3 antagonist, was reported by three authors as effective preventive antipruritic measure for intrathecal morphine induced pruritus. As 5-ΗΤ3 antagonists do not affect patients’ awareness and postoperative analgesia and their side effects in usual doses for PONV prevention are very rare they approach the ideal drug for prevention of intrathecal morphine pruritus. However antipruritic efficacy for other 5-ΗΤ3 antagonists did not reported until now, as result from our research in pubmed database. So we deigned and performed a double blind, controlled clinical study in effectiveness of four 5-ΗΤ3 antagonists (ondansetron, dolasetron, granisetron and tropisetron) in prevention of intrathecal morphine induced pruritus. In our study were included 200 patients underwent surgical procedures with spinal anaesthesia with addition of 0, 25 mg morphine for postoperative analgesia. Patients were randomly allocated in five groups of 40 patients to receive placebo (group P), or 5-ΗΤ3 antagonists in i.v. doses indicated for prevention of PONV ( ondansetron 8 mg group O, dolasetron 12,5 mg -group D, granisetron 3 mg -group G and tropisetron 5 mg - group T). Patients with contraindication for spinal anaesthesia or any drug included in the study were excluded from the study. Patients with diseases associated with pruritus or which received drugs modifying pruritus were also excluded. Spinal anesthesia was performed with hyperbaric bupivacaine 0,5% 12,5 mg to 17,5 mg plus 0,25 mg preservative free morphine. The patients were followed intraoperatively and during the first 24 postoperative hours, data collection was performed immediately after end of surgery in postanesthesia care unit and in surgical ward at 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours postoperatively by a blinded resident anesthesiologist. Severity of pruritus was evaluated and recorded in ordinal scale 0 - no pruritus, 1 - mild pruritus, 2 - moderate pruritus, 3 - severe pruritus. The patients with severe pruritus were treated with nalbouphine 3 mg i.v. Postoperative nausea and vomiting were recorded with the following scale 0 - no nausea, 1 - mild nausea, 2 - moderate nausea, 3 severe nausea or episode of vomiting. Severe nausea and vomiting were treated with metoclopramide 10 mg i.v. Severity of postoperative pain at rest was evaluated and recorded using 10 cm visual analogue pain scale with gradation from 0 cm - no pain to 10 cm the worst experienced pain. Additional analgesia was provided with meperidine via patient controlled analgesia device. Vital sings were followed and recorded.

Η υπαραχνοειδής χορήγηση μορφίνης προσφέρει ισχυρή και μακράς διάρκειας μετεγχειρητική αναλγησία και σήμερα εφαρμόζεται ευρύτατα σε συνδυασμό με την ραχιαία αναισθησία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ποικιλία χειρουργικών επεμβάσεων. Η συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της υπαραχνοειδώς χορηγουμένης μορφίνης είναι ο κνησμός με συχνότητα από 60 ως 100% και η μετεγχειρητική ναυτία και εμετός με συχνότητα που κυμαίνεται μεταξύ 30 και 50%. Ο κνησμός από υπαραχνοειδή χορήγηση μορφίνης, καθώς είναι κεντρικής αιτιολογίας, δεν αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με του συνήθεις αντικνησμώδεις φαρμακευτικούς παράγοντες. Ενώ η χορήγηση ανταγωνιστών των οπιοειδων που αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τον κνησμό ελαττώνει παράλληλα τη διάρκεια και την ισχύ της αναλγησίας που προσφέρει η μορφίνη. Οι ανταγωνιστές των τύπου τρία υποδοχέων της 5 - υδροξυτρυπταμίνης (σεροτονίνης) -5-ΗΤ3 ανταγωνιστές- είναι κεντρικώς δρώντες αντιεμετικοί παράγοντες που έχουν ένδειξη χορήγησης στους ασθενείς που λαμβάνουν μορφίνη υπαραχνοειδώς λόγω της υψηλής συχνότητας μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου που εμφανίζουν. Ένας αντιπρόσωπος των 5-ΗΤ3 ανταγωνιστών -η οντανσετρόνη αναφέρεται από τρεις συγγραφείς ως αποτελεσματικό μέσο πρόληψης και αντιμετώπισης του κνησμού από υπαραχνοειδή χορήγηση μορφίνης. Καθώς οι εκπρόσωποι της ομάδας των 5-ΗΤ3 ανταγωνιστών δεν επηρεάζουν την εγρήγορση του ασθενούς και την αναλγητική δράση της μορφίνης ενώ παράλληλα εμφανίζουν ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες στις χορηγούμενες δόσεις για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου πλησιάζουν τα χαρακτηριστικά του ιδανικού φαρμακευτικού παράγοντα για την πρόληψη του κνησμού από υπαραχνοειδή χορήγηση μορφίνης. Η αντικνησμώδης δράση ωστόσο των άλλων αντιπροσώπων της κατηγορίας των 5-ΗΤ3 ανταγωνιστών δεν έχει αποτελέσει μέχρι σήμερα αντικείμενο κλινικής μελέτης όπως προκύπτει από την ερεύνα της διεθνούς βιβλιογραφίας. Έτσι σχεδιάσαμε και πραγματοποιήσαμε μια διπλή, τυφλή, πλασέμπο ελεγχόμενη και τυχαιοποιημένη μελέτη με στόχο να ερευνήσουμε την αποτελεσματικότητα των τεσσάρων 5-ΗΤ3 ανταγωνιστών (οντανσετρόνη, ντολασετρόνη, γκρανισετρόνη και τροπισετρόνη) στη πρόληψη του κνησμού που προκαλείται από την υπαραχνοειδή χορήγηση μορφίνης. Η μελέτη μας πραγματοποιήθηκε σε 200 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργικές επεμβάσεις υπό ραχιαία αναισθησία και στους οποίους χορηγήθηκε μορφίνη υπαραχνοειδώς (0,25 mg) για μετεγχειρητική αναλγησία. Μετά από τυχαιοποίηση οι ασθενείς χωρίστηκαν σε πέντε ίσες ομάδες και τους χορηγήθηκε ενδοφλέβια 30 min πριν την πραγματοποίηση της ραχιαίας αναισθησίας πλασέμπο - (ομάδα Π) ή ένας από τους τέσσερεις 5-ΗΤ3 ανταγωνιστές στις δόσεις που ενδείκνυνται για την πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (οντανσετρόνη 8 mg -ομάδα Ο, ντολασετρόνη- ομάδα Δ, 12,5 mg, γκρανισετρόνη 3 mg- ομάδα Γ και τροπισετρόνη 5 mg -ομάδα Τ). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με αντένδειξη για ραχιαία αναισθησία ή με αντένδειξη χορήγησης κάποιου από τα φάρμακα της μελέτης. Εξαιρέθηκαν επίσης ασθενείς με νοσήματα που εκδηλώνουν κνησμό ή αγωγές που τροποποιούν τον κνησμό. Η ραχιαία αναισθησία πραγματοποιήθηκε με υπέρβαρες διάλυμα μπουπιβακαϊνης 12,5 mg ως 17,5 mg (ανάλογα με το ύψος των ασθενών) στο οποίο προστέθηκαν 0,25 mg μορφίνης.