Μελέτη της σωληναριακής μεταφοράς του ουρικού οξέος στην πολυκυστική νόσο των ενηλίκων με τη χρήση των δοκιμασιών πυραζιναμίδης και προβενεκίδης

Abstract

The human kidney is responsible for 2/3 to 3/4 of the excretion of the daily load of uric acid, the final product of the purine metabolism. In spite of the fact that uric acid is almost totally filtered in the glomeruli, only 10 % of the filtered quantity is excreted in the urine, because of extensive reabsorption of urate. Many factors affect the tubular transport of urate, some by increasing the tubular transport (extracellular volume increment, sodium load, hyperglycemia, ADH, contrast media, drugs e.t.c.), and others by decreasing it (organic acids, angiotensin II, norepinephrine, PTH, drugs, e.t.c.). In chronic renal failure (CRF) irrelevant of primary kidney disease, recent studies have shown that the quantity of the urate excreted per nephron is increased, mainly by a supression of postsecretory reabsorption, and also by supression of presecretory reabsorption, which is becomes more obvious in the final stages of the disease. The renal handling of urate was studied by probenecid and pyrazinamide tests, in 58 patients with adult dominant polycystic kidney disease (ADPKD), 25 with normal renal function and the rest with various degrees of chronic renal failure. The above 58 patients were compared to 21 healthy persons and 42 patients suffering from glomerulonephritis (G/N) (among them 11 with normal renal function and the rest with chronic renal failure), who served as a control group. The 21 persons with normal renal function comprised group M of controls, while the patients with ADPKD as well as those with G/N were separated into 5 groups. All groups were comparative in age, sex and creatinine clearance (except Group E where creatinine clearance was significantly higher in G/N patients). Group A with a creatinine clearance higher than 80 ml/min. Group Β with a creatinine clearance ranging from 40 to 80 ml/min. Group C with a creatinine clearance ranging from 20 to 40 ml/min. Group D with a creatinine clearance ranging from 10 to 20 ml/min and Group E with a creatinine clearance less than 10 ml/min. Upon the comparison of the results between the groups with normal renal function, the plasma urate levels did not show any significant difference between the ADPKD group and the controls (group M). However plasma urate levels were found to be significantly higher in G/N patients comparing to controls (p<0.02). Renal clearance of urate was higher in ADPKD and lower in G/N, but signifficant differences were found only between the control group and G/N (p<0.02) as well as between G/N and ADPKD (p<0.05). The fractional excretion of urate in the ADPKD group with normal renal function was higher in comparison to the other two groups (M, G/N), but statistically significant level was found only between ADPKD and G/N group (p<0.05). This parameter was also found to be significantly higher in controls (Group Μ), comparing to the same group of G/N (p<0.01). Between these three groups no difference was found concerning all the others parameters. The higher excretion of urate in the ADPKD, in relation to the G/N group, is due to the reduction of the presecretory reabsorption of the filtered urate in the former. A possible cause of this difference could be the increment of the extracellular volume which was found in patients with ADPKD and normal renal function. The renal clearance of urate in patients with ADPKD and CRF was found to be significantly higher, from that of G/N patients, only between the C groups (p<0.01) The fractional excretion of urate was also higher in all groups of ADPKD patients with CRF, from that of G/N patients, but reaching to statistically significant levels only between groups C and E. The filtered urate, which do not influence the excreted amount of urate, was lower in all groups of the ADPKD patients with CRF, comparing to the similar G/N groups, but a statistically significant difference was found only between the C groups (p<0.02). Similar results were obtained when the amount of the presecretory reabsorptive urate was compared between groups (ADPKD vs G/N C group, p<0.05). No difference was found between the secreted and postsecterory reabsorptive urate. The excreted urate in all groups of the ADPKD patients was found to be higher in comparison to G/N groups, but a statistically significant difference was found only between groups C (p<0.05). From this study we conclude the following: 1. Patients with ADPKD and normal renal function did not show any difference in the plasma urate levels and the tubular handling of urate, comparing to controls (Group M). In contrast patients with G/N and normal renal function showed statistically significant higher plasma urate levels comparing to controls and this is attributed to statistically significant lower urate renal clearance and fractional excretion of urate in the former group. 2. All the groups of ADPKD patients with CRF, showed a higher urate clearance and fractional excretion of urate when compared to the similar groups of the G/N patients. This difference reached a statistically significant level only in group C and it is probably due to the difference in the presecretory reabsorption of urate, which was higher in the G/N patients. 3. In conclusion patients with ADPKD and normal renal function have normal renal handling of urate and their urate plasma levels are within normal range. During the evolution of ADPKD to end stage renal failure these patients showed lower urate plasma levels and higher renal clearance as well as fractional excretion of urate, comparing to G/N patients with the same degree of renal failure.

Το ουρικό οξύ, παρά το ότι αποτελεί άχρηστο τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών, με ιδιαίτερο ζήλο κατακρατείται από το νεφρό του ανθρώπου, που είναι υπεύθυνος για την αποβολή των 2/3 - 3/4 του ημερήσιου φορτίου του. Έτσι αν και διηθείται σχεδόν εξ ολοκλήρου στο σπείραμα, αποβάλλεται στα ούρα μόνο το 10% περίπου του διηθούμενου. Δεδομένου δε ότι σχεδόν όλη η διηθούμενη ποσότητα του ουρικού επαναρροφάται, τελικά το ουρικό που αποβάλλεται στα ούρα αποτελεί ποσοστό του εκκρινόμενου. Πολλοί παράγοντες επηρεάζουν την δια των νεφρών αποβολή του ουρικού, άλλοι μεν αυξάνοντας (αύξηση εξωκυττάριου όγκου, αύξηση νατρίου ορού, υπεργλυκαιμία, ADH, σκιαστικά, φάρμακα, κ.ά.), άλλοι δε ελαττώνοντας την (οργανικά οξέα, αγγειοτενσίνη II, νορεπινεφρίνη, ΡΤΗ, φάρμακα κ.ά.). Όσον αφορά τη ΧΝΑ άσχετα από το πρωτοπαθές νεφρικό νόσημα, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η ανά νεφρώνα αποβαλλόμενη ποσότητα ουρικού είναι αυξημένη, κυρίως λόγω αναστολής της μεταεκκριτικής επαναρρόφησης, αλλά και της προεκκριτικής στα τελικά στάδια της νόσου. Μελετήθηκε με τις δοκιμασίες προβενεκίδης και πυραζιναμίδης η σωληναριακή μεταφορά του ουρικού σε 58 ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών, τόσο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όσο και με ποικίλου βαθμού χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η μελέτη ήταν συγκριτική και σαν ομάδα μαρτύρων χρησιμοποιήθηκαν 21 φυσιολογικά άτομα (κάθαρση κρεατινίνης >80 ml/min) και 42 πάσχοντες από σπειραματονεφρίτιδα, τόσο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία όσο και με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Τα 21 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία αποτέλεσαν την ομάδα Μ των μαρτύρων. Οι ασθενείς τόσο με ΠΚΝ όσο και με Σ/Ν χωρίστηκαν σε 5 ομάδες, συγκρίσιμες ως προς την ηλικία, το φύλο και την κάθαρση κρεατινίνης από 40-80 ml/min, τη Γ με κάθαρση κρεατινίνης από 20-40 ml/min, τη Δ με κάθαρση κρεατινίνης από 10-20 ml/min, και την Ε με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min. Κατά την σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ των ομάδων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία διαπιστώθηκε ότι το ουρικό του ορού στην ΠΚΝ δε διέφερε σημαντικά από αυτό των φυσιολογικών μαρτύρων, ενώ των ασθενών με Σ/Ν ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο έναντι αυτού των μαρτύρων (p<0.02). Στις ίδιες ομάδες η κάθαρση του ουρικού ήταν μεγαλύτερη στην ΠΚΝ και μικρότερη στη Σ/Ν, ενώ στατιστικά σημαντικές διαφορές υπήρξαν τόσο μεταξύ μαρτύρων και Σ/Ν (p<0.02) όσο και μεταξύ Σ/Ν και ΠΚΝ (p<0.05). Η κλασματική απέκκριση ήταν στην ΠΚΝ μεγαλύτερη έναντι των δύο άλλων ομάδων, διαφορά όμως στατιστικά σημαντική υπήρξε αφ' ενός μεταξύ μαρτύρων και Σ/Ν (p<0.01) και αφ’ ετέρου μεταξύ ΠΚΝ και Σ/Ν (p<0.05). Κατά τη σύγκριση των λοιπών παραμέτρων στις ομάδες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δε διαπιστώθηκε άλλη στατιστικά σημαντική διαφορά. Η υψηλότερη κλασματική απέκκριση του ουρικού στην ΠΚΝ είναι αποτέλεσμα της ελαττωμένης προεκκριτικής επαναρρόφησης του διηθούμενου σε σχέση με τη Σ/Ν. Μία πιβανή αιτία αυτής της αύξησης θα μπορούσε να είναι η αύξηση του εξωκυττάριου όγκου που παρατηρείται σε ασθενείς με ΠΚΝ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όσον αφορά τους ασθενείς με ΧΝΑ, η κάθαρση του ουρικού σ' όλες τις ομάδες της ΠΚΝ ήταν μεγαλύτερη από αυτή των ασθενών με Σ/Ν, όμως στατιστικά σημαντική διαφορά υπήρξε μόνο μεταξύ των ομάδων Γ (p<0.01). Η κλασματική απέκκριση του ουρικού επίσης πάρα το ότι ήταν σ' όλες τις ομάδες της ΠΚΝ μεγαλύτερη από αυτή των Σ/Ν, στατιστικά σημαντική διαφορά παρουσίασε μεταξύ των ομάδων Γ (p<0.01) και Ε (p<0.05), όπου όμως οι Σ/Ν της τελευταίας ομάδας είχαν κάθαρση κρεατινίνης στατιστικά μεγαλύτερη (p<0.02). Το διηθούμενο ουρικό, παρά το ότι ουσιαστικά δεν επηρεάζει το ποσό του αποβαλλόμενου, ήταν μικρότερο σ' όλες τις ομάδες της ΠΚΝ, στατιστικά δε σημαντική διαφορά υπήρξε μόνο στην ομάδα Γ (p<0.02). Το προεκκριτικά επαναρροφούμενο ήταν σ' όλες τις ομάδες της ΠΚΝ μικρότερο από αυτό των Σ/Ν, διαφορά όμως στατιστικά σημαντική υπήρξε μόνο μεταξύ των ομάδων Γ (p<0.05). Το εκκρινόμενο όπως και το μεταεκκριτικά επαναρροφούμενο δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ ΠΚΝ και Σ/Ν. Τέλος το αποβαλλόμενο ουρικό ήταν σ' όλες τις ομάδες της ΠΚΝ μεγαλύτερο από αυτό των Σ/Ν, με στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων Γ (p<0.05). Τα συμπεράσματα που συνάγονται από τη μελέτη αυτή είναι τα ακόλουθα : 1. Οι ασθενείς με ΠΚΝ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία δε διαφέρουν από τους φυσιολογικούς μάρτυρες, ούτε ως προς τα επίπεδα του ουρικού, ούτε όσον αφορά τη σωληναριακή μεταφορά του. Οι ασθενείς με Σ/Ν και φυσιολογική νεφρική λειτουργία μολονότι δεν έχουν υπερουριχαιμία (επίπεδα ουρικού >7 mg/dl) ωστόσο παρουσιάζουν μία στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη τιμή ουρικού πλάσματος, n οποία θα πρέπει να αποδοθεί στη στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη κάθαρση και κλασματική απέκκριση του. 2. Οι ασθενείς με ΠΚΝ και ΧΝΑ εμφανίζουν υψηλότερη κάθαρση και κλασματική απέκκριση ουρικού σε σχέση με τους πάσχοντες από Σ/Ν και ανάλογου βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας σε όλα τα στάδια εξελίξεως, η οποία καθίσταται σημαντική στην ομάδα Γ. Το εύρημα αυτό είναι αποτέλεσμα της διαφοράς στην προεκκριτική επαναρρόφηση, η οποία είναι μεγαλύτερη στη Σ/Ν. 3. Συμπερασματικά οι ασθενείς με ΠΚΝ όταν έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία δε διαφέρουν από τους φυσιολογικούς μάρτυρες, όσον αφορά τη νεφρική αποβολή του ουρικού, γι' αυτό και τα επίπεδα του πλάσματος παραμένουν φυσιολογικά. Κατά την εξέλιξη της ΠΚΝ προς το τελικό στάδιο της ΧΝΑ, τα μεν επίπεδα του ουρικού του πλάσματος είναι χαμηλότερα, η δε κάθαρση και η κλασματική του απέκκριση είναι υψηλότερες συγκρινόμενες με τους ασθενείς που πάσχουν από Σ/Ν και με ανάλογο βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας.