Διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας σε παιδιά με κακοήθη νοσήματα που έλαβαν θεραπευτικά ανθρακυκλίνες

Abstract

Introduction: This study was aimed to evaluate the diastolic function of left ventricle of the heart in pediatric patients with malignant diseases who received anthracyclines. Methods: 50 patients (32 boys and 18 girls) mean age 6,86±3,78 yrs., who suffered from malignant diseases and were given therapeutically anthracyclines and 50 healthy volunteers (32 boys and 18 girls) mean age 6,83±3,80 yrs. (p=NS for age and sex) were studied using Doppler echocardiography. We measured the following diastolic indices in all patients and in the control group: Peak early phase filling velocity measured in mitral valve (PVA MV), peak late filling velocity in mitral valve (PVA MV), E\A ratio, acceleration time (AT), deceleration time (DT), the duration of wave E, (ETE), the duration of wave A (ETA), velocity-time integral of E wave (VTIE), velocity-time integral of A wave (VTIA), isovolumic relaxation time (IVRT) and left atrial filling fraction (LAFF). We also measured using one-dimensional echocardiography the left ventricular end-diastolic dimension (LVDD), left ventricular end-systolic dimension (LVSD), intraventricular septal dimension (IVSD), posterial wall dimension in diastole (PWD) and fraction shortening (FS) of left ventricle. The above indices were measured in patients' group three times, just before administration of anthracyclines, six months and one year later. We compared the results of the three consequent measurements. There was also comparison between the indices of diastolic function and the other echocardiographic parameters that were measured from the control group and the patients' group before the administration of anthracyclines. Results: There was not statistically significant difference in all indices (diastolic and systolic) between control group and the first measurement in patients' group. We found, when we analyzed the diastolic indices in the consequent measurements in patients' group, statistically significant difference in peak late filling velocity (0,69±0,15 0,79±0,14 0,82+0,15, p<0,001), in velocity-time integral of A wave (4,62±1,39 5,35±1,36 99 5,68±1,21, p<0,001) in deceleration time (0,13±0,03 0,14±0,03 0,15+0,03 p<0,001), in the duration of wave E (0,21 ±0,04, 0,22+0,04 0,23+0,08 p=0,008) in isovolumic relaxation time (0,066±0,01 0,071±0,01 0,071±0,01, p<0,05) in E\A ratio (1,45±0,30 1,25±0,24 1,21 ±0,24 p<0,000) and in left atrial filling fraction (31,13+5,13 33,35±5,22 33,72±3,90 p<0,05). The greatest proportion of change in these diastolic indices was noticed at the first six months after the beginning of administration of anthracyclines, when the patients were given therapeutically the whole dose of anthracycline or the great proportion of it. There was not statistically significant difference in systolic indices between the consequent measurements in patients group. Conclusions: These data suggest that diastolic dysfunction is developed in children with malignant diseases, who are given therapeutically anthracyclines. This dysfunction evolves also relaxation and compliance. We can see it from the change of diastolic parameters (isovolumic relaxation time and deceleration time for relaxation and peak late filling velocity, E\A ratio, velocity- time integral A for compliance). The great percentage of change of diastolic indices is noticed at the first six months after the beginning of administration of anthracyclines, when the patients were given therapeutically the greatest proportion of antracyclines doses. The malignant disease doesn't influence either the systolic or the diastolic indices of left ventricle, as one can understand from the comparison between them and the respective indices of the control group. These results support the aspect that diastolic dysfunction of left ventricle is earlier, if not the only, sign of cardiac dysfunction in children, who are given therapeutically anthracyclines, than systolic function that has been widely studied. Thus the study of diastolic function of left ventricle of the heart gives us the capability to interfere and modify the therapeutic protocol, so that the development of congestive heart failure will be avoided. The Doppler echocardiogram can be considered inexpensive, easily repeated and reliable method for the control of diastolic function indices.

Εισαγωγή: Σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας σε παιδιά με κακοήθη νοσήματα για τη θεραπεία των οποίων χορηγούνται ανθρακυκλίνες. Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 50 ασθενείς (32 αγόρια και 18 κορίτσια), μέσης ηλικίας 6,86±3,78 έτη, που έπασχαν από κακοήθη νοσήματα για τη θεραπεία των οποίων χρησιμοποιήθηκαν ανθρακυκλίνες και 50 υγιείς εθελοντές (32 αγόρια και 18 κορίτσια) μέσης ηλικίας 6,83±3,80 έτη (p=NS ως προς την ηλικία και την κατανομή κατά φύλο). Μετρήθηκαν και στις δύο ομάδες παιδιών με τη χρήση Doppler οι εξής διαστολικοί δείκτες: Η μέγιστη ταχύτητα του κύματος Ε στη μιτροειδή βαλβίδα (PVE MV), η μέγιστη ταχύτητα του κύματος Α στη μιτροειδή βαλβίδα (PVA MV), ο λόγος των δύο ταχυτήτων στη μιτροειδή βαλβίδα (Ε\Α MV), ο χρόνος επιτάχυνσης της ροής του κύματος Ε(ΑΤ), ο χρόνος επιβράδυνσης της ροής του κύματος E (DT), η χρονική διάρκεια του κύματος Ε (ETE), η χρονική διάρκεια του κύματος Α (ΕΤΑ), το ολοκλήρωμα ταχύτητας-χρόνου των κυμάτων Ε (VTIE) και A (VTIA), ο χρόνος ισοογκοτικής χάλασης (IVRT) και το κλάσμα κολπικής πλήρωσης της αριστερής κοιλίας (LAFF). Μετρήθηκαν ακόμη με τη χρήση μονοδιάστατου υπερηχογραφήματος η τελοδιαστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας (LVDD), η τελοσυστολική διάμετρος της αριστερής κοιλίας( LVSD), το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος στη διαστολή (IVSD), το πάχος του οπίσθιου τοιχώματος της αριστερής κοιλίας στη διαστολή (PWD) και το κλάσμα βράχυνσης (FS) της αριστερής κοιλίας. Στην ομάδα των ασθενών οι ανωτέρω δείκτες μετρήθηκαν τρεις φορές, πριν από τη χορήγηση ανθρακυκλινών, έξι μήνες και ένα χρόνο μετά την έναρξη της θεραπείας. Αποτελέσματα: Δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά σε όλους τους δείκτες (διαστολικούς και συστολικούς) μεταξύ της ομάδας ελέγχου και της πρώτης μέτρησης στην ομάδα των ασθενών. Στις διαδοχικές μετρήσεις των διαστολικών δεικτών στην ομάδα των ασθενών παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μέγιστη ταχύτητα ροής του κύματος Α (0,69±0,15, 0,79±0,14, 0,82±0,15, ρ<0,001), στο ολοκλήρωμα χρόνου-ταχύτητας του κύματος Α (4,62±1,39, 5,35+1,36, 5,68±1,21, ρ<0,001), στο χρόνο επιβράδυνσης του κύματος Ε(0,13±0,03, 0,14±0,03, 0,15±0,03, ρ<0,001), στη χρονική διάρκεια του κύματος Ε (0,21±0,04, 0,22±0,04, 0,23±0,03, ρ=0,008) στο χρόνο ισοογκοτικής χάλασης (0,066±0,01, 0,071±0,01, 0,071±0,01, ρ<0,05), στο λόγο Ε\Α (1,45±0,30, 1,25±0,24, 1,21 ±0,24, ρ<0,000) και στο κλάσμα κολπικής πλήρωσης (31,13±5,13, 33,35±5,22, 33,72±3,90, ρ<0,05). Το μεγαλύτερο ποσοστό της μεταβολής των διαστολικών δεικτών παρατηρήθηκε μέσα στο πρώτο 6μηνο από την έναρξη της χορήγησης των ανθρακυκλινών, οπότε οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπευτικά το μεγαλύτερο ποσοστό της δόσης της ανθρακυκλίνης. Δε βρέθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στους συστολικούς δείκτες στις διαδοχικές μετρήσεις στην ομάδα των ασθενών. Συμπεράσματα: Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι στα παιδιά με κακοήθη νοσήματα, που λαμβάνουν θεραπευτικά ανθρακυκλίνες, παρατηρείται διαστολική δυσλειτουργία τόσο της χάλασης όσο και της ενδοτικότητας της αριστερής κοιλίας, όπως καταφαίνεται από τον επηρεασμό αντιστοίχων δεικτών (ο χρόνος ισοογκοτικής χάλασης, ο χρόνος επιβράδυνσης και η χρονική διάρκεια του κύματος Ε για τη χάλαση και ο χρόνος επιβράδυνσης, ο χρόνος μέγιστης ταχύτητας ροής του κύματος Α, ο λόγος Ε\Α και το ολοκλήρωμα ταχύτητας - χρόνου του κύματος Α για την ενδοτικότητα). Το μεγαλύτερο ποσοστό της μεταβολής των διαστολικών δεικτών παρατηρήθηκε μέσα στο πρώτο 6μηνο από την έναρξη της χορήγησης των ανθρακυκλινών, οπότε οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπευτικά ολόκληρη ή το μεγαλύτερο ποσοστό της δόσης της ανθρακυκλίνης. Το κακοήθες νόσημα δεν επηρέασε τα υπερηχογραφικά δεδομένα και τους διαστολικούς δείκτες της αριστερής κοιλίας, όπως καταδεικνύεται από τη σύγκριση τους με τις αντίστοιχες παραμέτρους των παιδιών της ομάδας ελέγχου. Δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε διαταραχή της συστολικής λειτουργίας στις διαδοχικές μετρήσεις της ομάδας ασθενών. Είναι σήμερα παραδεκτό ότι η διαστολική δυσλειτουργία της καρδιάς προηγείται της αντίστοιχης συστολικής και σε κάποιο βαθμό ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια είναι η μόνη διαταραχή. Συνεπώς με την παρούσα μελέτη αποδεικνύεται ότι η καρδιοτοξική επίδραση των ανθρακυκλινών μπορεί να ανιχνευθεί πρώιμα με τον έλεγχο της διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας με τη χρήση Doppler-υπερηχογραφήματος κατά τη διάρκεια της χορήγησης των φαρμάκων αυτών, πριν ακόμη εμφανισθούν στο υπερηχογράφημα διαταραχές της συστολικής λειτουργίας. Μας δίνεται έτσι η δυνατότητα να παρακολουθούμε με φθηνό και ανώδυνο τρόπο την καρδιοτοξική επίδραση των ανθρακυκλινών εξατομικευμένα σε κάθε ασθενή από την έναρξη της χορήγησης τους και να τροποποιούμε τη θεραπεία σε περίπτωση εμφάνισης διαστολικής δυσλειτουργίας. Προλαβαίνουμε έτσι την εμφάνιση κλινικών σημείων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και μειώνουμε τη θνητότητα από καρδιακές επιπλοκές στα άτομα, που λαμβάνουν θεραπευτικά ανθρακυκλίνες.