Φαρμακοκινητική μελέτη του συνδυασμού πακλιταξέλης και καρβοπλατίνης σε καρκινοπαθείς

Abstract

Purpose: To investigate the pharmacokinetics of paclitaxel when is administered in combination with carboplatin in patients with advanced cancer. Patients and Methods: Thirty-two patients, 16 with metastatic breast cancer and 16 with locally-advanced or metastatic head and neck cancer were entered onto the pharmacokinetic study, in which paclitaxel was administered as a 3-hour infusion at a dose of 200 mg/m2 and carboplatin over 30 min, at an AUC of 7 mg/mL-min, immediately after paclitaxel, with GCSF support on days 2-12 of the cycle. Paclitaxel and platinum were quantified by high-performance-liquid chromatography (HPLC) and atomic absorption spectrophotometry respectively. Pharmacokinetics were assessed by model-dependent methods. Results and conclusions: The plasma pharmacokinetics of both drugs could be described for the post infusion period by the two-compartment model. The mean AUC for paclitaxel and carboplatin were 79,48 μmol/L.h ± 32,22 and 5,99 mg/L-min ± 1,88 respectively. Paclitaxel mean AUC was higher comparative with other studies of single-agent paclitaxel, as 3-hour infusion, at dosages of 175 and 225 mg/m2. This difference may indicate a possible interaction between paclitaxel and carboplatin. The observed carboplatin AUC was consistently below the target AUC value by 10% to 15% for half of treated patients (47%). This represented either a paclitaxel carboplatin interaction or a systematic under dosing of carboplatin due to GFR underestimation. Statistical analysis by regression models did not reveal any statistical significant correlations between pharmacokinetic parameters of both studied drugs and certain patients' characteristics such as: age, gender, previous chemotherapy, performance status, hepatic metastases, and abnormal AST, ALT and alkaline phosphatase values. Possible pharmacokinetic interactions between paclitaxel and carboplatin need further investigation by pharmacokinetic studies designed to address this question.

Σκοπός: Η μελέτη της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της πακλιταξέλης, όταν συγχορηγείται με την καρβοπλατίνη υπό μορφή συνδυασμού σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Ασθενείς και μέθοδοι: Τριάντα δυο ασθενείς, 16 με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και 16 με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου εντάχθηκαν στη μελέτη, στην οποία η πακλιταξέλη χορηγήθηκε σε δόση 200 mg/m2 και τρίωρη ενδοφλέβια έγχυση, καιαμέσως μετά η καρβοπλατίνη σε δόση με AUC-στόχο 7 mg/mL-min και έγχυση 30 min. Προληπτικά χορηγήθηκε αυξητικός παράγων των λευκών αιμοσφαιρίων (G-CSF) από την επομένη της θεραπείας και για 10 ημέρες. Η μέτρηση των συγκεντρώσεων της πακλιταξέλης στο πλάσμα έγινε με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) και της καρβοπλατίνης μέσω της μέτρησης της πλατίνης στο πλάσμα με φασματοφωτομετρία ατομικής απορρόφησης. Αποτελέσματα και συμπεράσματα: Η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της πακλιταξέλης και της καρβοπλατίνης περιγράφονται με το μοντέλο των δύο διαμερισμάτων. Οι μέσες τιμές των AUC των πακλιταξέλη (AUC-P) και καρβοπλατίνη (AUC-C) ήταν 79,48 μmol/L.h ± 32,22 και 5,99 mg/L-min ± 1,88 αντιστοίχως. Η τιμή της AUC-P ήταν υψηλότερη από αντίστοιχες τιμές της βιβλιογραφίας με τρίωρη έγχυση του φαρμάκου σε παραπλήσια δοσολογικά επίπεδα και μονοθεραπεία. Η διαφορά αυτή θα μπορούσε να αποδοθεί σε πιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση πακλιταξέλης-καρβοπλατίνης, υπόθεση που χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Στους μισούς περίπου ασθενείς (47%) οι AUC της καρβοπλατίνης υπολείπονταν κατά 10% και πλέον της AUC-στόχος, γεγονός, που μπορεί να οφείλεται στην υποδοσολογία της καρβοπλατίνης, λόγω υποεκτίμησης της GFR των ασθενών, χωρίς να μπορεί να αποκλεισθεί φαρμακευτική αλληλεπίδραση με την πακλιταξέλη. Δεν υπήρξαν στατιστικώς σημαντικές συσχετίσεις των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των δυο φαρμάκων και των χαρακτηριστικών των ασθενών: ηλικία, φύλο, προηγούμενη χημειοθεραπεία, δείκτη δραστηριότητας, ηπατικές μεταστάσεις, τιμές των τρανσαμινασών και της αλκαλικής φωσφατάσης. Η οριστική διευκρίνιση των πιθανών φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων της πακλιταξέλης και της καρβοπλατίνης και η απάντηση των ερωτημάτων, που αναδύθηκαν από την παρούσα μελέτη, απαιτεί την διεξαγωγή προοπτικών φαρμακοκινητικών μελετών σύγκρισης της μονοθεραπείας με πακλιταξέλη με το συνδυασμό πακλιταξέλη-καρβοπλατίνη.