Μελέτη της επίδρασης της χημικής δομής στη βιολογική δραστικότητα αναλόγων του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων.

Abstract

ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΔΙΑΤΡΙΒΗ,ΤΕΘΗΚΕ Ο ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗΣ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΔΟΜΗΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ (PAF,1-0-ΑΛΚΥΛΟ-2-ΑΚΕΤΥΛΟ-SN-ΓΛΥΚΕΡΟ-3-ΦΩΣΦΟΧΟΛΙΝΗ) ΜΕ ΔΕΔΟΜΕΝΟ ΟΤΙ Ο PAF ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΔΡΑΣΤΙΚΟ ΦΩΣΦΟΛΙΠΟΕΙΔΕΣ ΜΕ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΤΑ ΦΑΙΝΟΜΕΝΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΚΑΙ ΑΛΛΕΡΓΙΑΣ.ΕΤΣΙ,ΕΓΙΝΕ Η ΣΥΝΘΕΣΗ ΜΙΑΣ ΣΕΙΡΑΣ ΔΟΜΙΚΩΝ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΟΥ PAF ΚΑΙ Ο ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΤΟΥ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ.ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΑ,ΕΓΙΝΕ ΗΜΙΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΤΟΥ PAF ΑΠΟ ΚΑΡΔΙΑ ΒΟΔΙΟΥ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΕ Η ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ,ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΠΛΥΜΕΝΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΚΟΥΝΕΛΙΟΥ,ΤΗΝ ΕΚΡΙΣΗ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ,ΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ,ΤΗΝ ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΑΙΜΑΤΟΣ.ΣΤΗ ΣΥΝΕΧΕΙΑ,ΣΥΝΤΕΘΗΚΑΝ ΤΑ ΦΩΣΦΟΛΙΠΟΕΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΤΟΥ PAF.ΚΑΤ'ΑΡΧΑΣ,ΜΕ ΑΛΛΑΓΗ ΣΤΗ ΘΕΣΗ-3 ΤΟΥ ΜΟΡΙΟΥ,ΣΥΝΤΕΘΗΚΕ Ο ΦΩΣΦΟΝΟ-PAF(ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΔΕΣΜΟΥ Ρ-O-C,ME P-C),ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΖΕ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΙΔΙΟΥ ΤΥΠΟΥ ΜΕ ΤΟΥ PAF KAI ΔΡΑΣΗ ΠΙΘΑΝΟΝ ΜΕΣΩ ΤΩΝ ΙΔΙΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΑΛΛΑ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΚΑΤΑ 35 ΦΟΡΕΣ.Η ΑΛΛΑΓΗ ΣΤΗ ΘΕΣΗ-2 ΟΔΗΓΗΣΕ ΣΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΟΥ ΤΡΙΦΘΟΡΟΞΙΚΟΥ ΚΑΙ ΤΡΙΧΛΩΡΟΞΙΚΟΥ PAF (ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΩΝ Η- ΤΟΥ CH3- ME F H CI),ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΖΑΝ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΥΠΟΥ PAF ΜΕΙΩΜΕΝΗ 1.370 ΚΑΙ 2.400 ΦΟΡΕΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ.ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΛΛΑΓΗ ΣΤΗ ΘΕΣΗ -1 ΠΡΟΕΚΥΨΑΝ:Α)Ο ΒΙΝΥΛΑΙΘΕΡΙΚΟΣ PAF (ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΓΛΥΚΕΡΙΝΑΙΘΕΡΙΚΗΣ ΜΑΚΡΙΑΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ ΜΕ ΒΥΝΙΛΑΙΘΕΡΙΚΗ)ΜΕ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΥΠΟΥ PAF,MEIΩΜΕΝΗ 3,3 ΦΟΡΕΣ ΚΑΙ Β) Η ΔΙΑΚΕΤΥΛΟ-GPC (ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΓΛΥΚΕΡΙΝΑΙΘΕΡΙΚΗΣ ΜΑΚΡΙΑΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ ΜΕ ΑΚΕΤΥΛΟΜΑΔΑ) ΜΕ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΥΠΟΥ PAF ΜΕΙΩΜΕΝΗ 3.000 ΦΟΡΕΣ.Η ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΣΤΟ ΓΛΥΚΕΡΙΝΙΚΟ ΣΚΕΛΕΤΟ ΟΔΗΓΗΣΕ ΣΤΗΝ ΑΚΕΤΥΛΟ-ΑΙΘΥΛΕΝΟΓΛΥΚΟΛΟ-PC ("ΑΠΑΛΟΙΦΗ") ΘΕΣΗΣ-1 ΜΕ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΓΛΥΚΕΡΙΝΙΚΟΥ

ΤΗΕ AIM OF THIS STUDY WAS TO INVESTIGATΕ THE RELATION BETWEEN STRUCTURE AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF PLATELET ACTIVATING FACTOR (PAF),A POTENT PHOSPHOLIPID MEDIATOR OF INFLAMMATORY AND ALLERGIC REACTIONS.THUS,THE SYNTHESIS OF A SERIES OF PAF ANALOGUES WAS UNDERTAKEN,ALONG WITH THE EXAMINATION OF THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY.PAF WAS SYNTHESIXED FROM BOVINE HEART LIPIDS AND ITS BIOLOGICAL ACTIVITY WAS TO STUDIED BY ITS ABILITLY TO CAUSE AGGREGATION OF WASHED RABBIT PLATELETS AND SEROTONΙN SECRETION. DESENSITIZATION AND THE INFLUENCE OF ANTAGONISTS AS WELL AS THE INFLUENCE OF BLOOD PLASMA (WHICH CONTAINS ACETYLHYDROLASE)ON PAF INDUCED AGGREGATION AND SECRETION,WERE EXAMINED.THE SYNTHESIS OF PHOSPHOLIPID ANALOGUES OF PAF CONTAINED SYNTHESIS OF PHOSPHONO-PAF(CHANGE AT THE SN-3 POSITION OF THE MOLECULE,NAMELY THE SUBSTITUTION OF P-O-C BOND WITH A P-C BOND). PHOSPHONO-PAF EXHIBITED PAF-LIKE BIOLOGICAL ACTIVITY AND ITS ACTION WAS MEDIATED POSSIBLY BY A RECEPTOR INTERACTION SIMILAR WITH THAT OF PAF,BUT ITS ACTIVITY WAS 35 TIMES LOWER WHEN COMPARED TO PAF.A CHANGE AT SN-2 POSITION (SUBSTITUTION OF H OF CH3 BY F OR CL) LED TO THE TRIFLUOROACETIC AND TRICHLOROACETIC ANALOGUES OF PAF,WHICH EXHIBITED PAF-LIKE ACTIVETY 1.370 AND 2.400 TIMES LOWER THAN THAT OF PAF.CHANGES AT THE SN-1 POSITION GAVE A)VINYLETHER-PAF (SUBSTITUTION OF THE SATURATED LONG CHAIN WITH A VINYLETHER ONE),WITH A PAF-LIKE ACTIVITY 3,3 TIMES LOWER AND B) DIACETYL -GPC (SUBSTITUTION OF THE LONG CHAIN GLYCERYETHER GROUP WITH AN ACETYL GROUP)WITH A PAF-LIKE ACTIVITY 3.000 TIMES LOWER.THE ALTERATION OF THE GLYCERYL BACKBONE AND ITS SYBSTITUTION WITH