Association of established and novel risk factors with cardiovascular disease in patients with dyslipidemia

Abstract

Introduction: Despite available therapies used for cardiovascular (CV) prevention and their increased prescription rates during the last decade, cardiovascular disease (CVD) remains the leading mortality cause worldwide. There are limited data regarding CV and metabolic risk in dyslipidemic patients treated in the setting of CV prevention. Aims: To study CVD incidence in dyslipidemic patients taking multifactorial CV therapy and identify potential factors for residual CV and metabolic risk. Methods: This was a retrospective study including consecutive adult patients with dyslipidemia who attended the Outpatient Lipid Clinic of the University Hospital of Ioannina in Greece for ≥3 years (from 1999 to 2015). A complete assessment of their clinical and laboratory profile was performed at baseline visit, after 6 months and most recent visit. Concomitant therapies were recorded, with a particular emphasis on lipid-lowering drugs. We depicted the incidence of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and identified possible risk factors. We evaluated and compared prognostic values of tools estimating the risk of ASCVD and atrial fibrillation (AF). We also evaluated whether an association between lipid parameters and ventricular repolarization indices (QTc interval, the Tpe interval, and the Tpe/QT ratio) exists. We captured the rates of proposed lipid, blood pressure (BP) and glycemic target attainment, along with rate of eligibility for treatment with proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors. We assessed the correlations (r2) of apolipoprotein B (apoB) with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) according to the presence of high triglyceride (TG) levels, type 2 diabetes mellitus (T2DM) and metabolic syndrome (MetS). We recorded the rate of adverse effects related with lipid-lowering treatment and identified the corresponding risk factors. We assessed the overall effect of proton pump inhibitors (PPI) administration on LDL-C lowering and we investigated whether a statin escape phenomenon exists (as defined as an increase in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels at the most recent visit by >10% compared with the value at 6 months following initiation of statin treatment). Also, we evaluated which factors were associated with incident chronic kidney disease (CKD) and hyponatremia in our study population. Results: A total of 1,334 subjects were included in the present study and followed-up for a median of 6 years (4-10). During follow-up, lipid-lowering therapy was prescribed to the majority of study participants (94%) with statins being the cornerstone therapy (91%), whereas 70% of those were on antihypertensive therapy. During 6-year follow-up, a total of 95 subjects (7%) were diagnosed with incident ASCVD (rate of ASCVD incidence: 10.4/1,000 patient-years). ASCVD incidence in our cohort was similar to that of a Hellenic cohort (ATTICA study) representative of the general population (10.4 vs 15.7/1,000 patient-years, respectively). T2DM (HR: 2.09, 95% CI: 1.18-3.70, p <0.001), previous ASCVD (HR: 2.04, 95% CI: 1.21-3.43, p <0.001), smoking (HR: 1.82, 95% CI: 1.17-2.84, p <0.001) and age (HR: 1.07, 95% CI: 1.04-1.09, p <0.001) were independent risk factors. ROC curve analysis indicated that CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores have a strong predictive value for ASCVD (C-statistic: CHADS 0.592, p <0.01; CHA2DS2-VASc: 0.568, p <0.05). Nevertheless, they were not superior to SCORE and PCE risk score (C-statistic: 0.612, p <0.001 and 0.717, p <0.001, respectively). The correlation analysis (Spearman’s) failed to show any association between HDL-C or other lipid parameters and studied ECG parameters. Nevertheless, ROC curve analyses showed that both CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores were significant predictors for new-onset AF (C-Statistic: CHADS2 0.679, p <0.001; CHA2DS2-VASc 0.698, p <0.001). After incorporating low HDL-C levels, both scores achieved slightly higher C-Statistic for AF prediction (0.690 and 0.707, respectively, p <0.001). According to the ESC/EAS 2019 guidelines, patients at very-high CV risk (n=391) exhibited the lowest rate of LDL-C target attainment compared with those at high (n=457), moderate (n=105) and low CV risk (n=47) (7 vs 12 vs 42 vs 70%, respectively, p <0.05) If subjects were on high-intensity statin plus ezetimibe, the corresponding rates would be 36, 47, 95 and 97% for the patients at very high, high, moderate and low CV risk, respectively. In case of additional treatment with PCSK9 inhibitors, the corresponding rates would be 69, 79, 100 and 100%, respectively. According to ACC/AHA 2018, 46% of patients with very high risk ASCVD and 31% of individuals with LDL-C ≥190 mg/dl both taking high-intensity statin therapy plus ezetimibe would be eligible for treatment with PCSK9 inhibitors. According to local Greek policy, the corresponding eligibility rate would be lower (22%) in patients with ASCVD, familial hypercholesterolemia (FH), DM with target organ damage or statin intolerance who were on maximally tolerated statin therapy with ezetimibe. Among elderly patients (≥65 years), LDL-C targets (ESC/EAS 2011), were attained by 27, 48 and 62% of those at very high, high and moderate risk, respectively. Of diabetic subjects, 71% had BP <140/85 mmHg, while 78% of non-diabetics had BP <140/90 mmHg. A higher proportion of non-diabetic individuals (86%) had BP <150/90 mmHg. Also, a higher proportion of diabetics had HbA1c <8% rather than <7% (88% and 47%, respectively). Of note, almost 1 out of 3 non-diabetic and 1 out of 10 diabetic individuals had achieved all 3 treatment targets. The correlations between apoB and LDL-C or non-HDL-C were similar for individuals with TGs <200 mg/dL. Although these correlations remained significant for individuals with high TG levels (≥200 mg/dL), the correlation factor was markedly decreased mostly in those with T2DM or MetS (r2=0.600, p <0.01, for the correlation between apoB and LDL-C; r2=0.604, p <0.01, for the correlation between apoB and non-HDL-C). In contrast, the corresponding correlations were stronger in non-diabetic/non-MetS dyslipidemic individuals (r2=0.710 and 0.714, respectively, p <0.01). The rates of liver ezymes and CK increase were 3% and 1%, whereas only 2% of study participants experienced myalgias. During follow-up ~12% of study participants developed T2DM. A higher risk of incident T2DM was observed in prediabetic individuals receiving high-intensity statin therapy compared with those on moderate-intensity (adjusted OR: 2.12, 95% CI: 1.06-4.24, p <0.05) and those not taking a statin (adjusted OR: 4.90, 95% CI: 1.16-20.66, p <0.05). The addition of ezetimibe to statin treatment did not increase the risk of incident T2DM in prediabetic individuals (adjusted OR: 0.89, 95% CI: 0.36-2.22, p >0.05). An additional analysis showed that among prediabetic subjects, atherogenic dyslipidemia increased T2DM risk (adjusted OR: 3.44, 95% CI: 1.31-9.04, p=0.01). The same was true for overweight/obese status (adjusted OR: 5.60, 95% CI: 2.19-14.30, p <0.01). There was no significant difference regarding T2DM risk between metabolically healthy non-obese (MHNO) and metabolically healthy obese (MHO) subjects (adjusted OR: 1.46, 95% CI: 0.76-2.82, p >0.05). Metabolically unhealthy obese (MUO) patients had greater T2DM risk than MHNO (adjusted OR: 7.87, 95% CI: 4.02-15.42, p <0.01), MHO (adjusted OR: 5.45, 95% CI: 2.47-12.04, p <0.01) and metabolically unhealthy non-obese (MUNO) subjects (adjusted OR: 2.68, 95% CI: 1.28-5.64, p <0.01). Subjects receiving statin + PPI had a higher LDL-C reduction by 6.4% compared with those taking a statin alone (fully adjusted p <0.01), whereas 31% of 181 eligible subjects exhibited the statin escape phenomenon. During follow-up (6 years; IQR:4-10), 11.9% of subjects developed CKD, whereas the median annual eGFR decline was 0.69 mL/min/1.73 m2 (IQR: 0.45-2.33). Multivariate analysis showed that baseline uric acid levels (HR: 1.26, 95% CI: 1.09-1.45, p=0.001), female sex (HR: 1.74, 95% CI: 1.14-2.65, p=0.01), age (HR: 1.10, 95% CI: 1.07-1.12, p <0.001), T2DM (HR: 1.67, 95% CI: 1.05-2.65, p <0.05), ASCVD (HR: 1.62, 95% CI: 1.02-2.58, p <0.05), decreased baseline renal function (eGFR <90 mL/min/1.73 m2) (HR: 2.38, 95% CI: 1.14-4.81, p <0.05) and LDL-C reduction (HR: 0.995, 95% CI: 0.991-0.998, p=0.01) were associated with incident CKD. High HDL-C levels were associated with risk of hyponatremia (adjusted HR: 1.02, 95% CI: 1.01-1.04, p <0.01). Conclusions: 1. We showed that CVD incidence in high risk dyslipidemic subjects intensively treated was similar to a Hellenic cohort at lower CV risk.2. We investigated which CV risk factors are associated with new ASCVD events in high risk patients intensively treated in the setting a tertiary lipid clinic. DM, history of previous ASCVD, smoking and age were independent factors for ASCVD risk in dyslipidemic subjects on multifactorial cardiovascular therapy. 3. We confirmed that CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores exhibit a strong predictive value for incident ASCVD in dyslipidemic individuals without AF, without being superior to SCORE and PCE. 4. Although no association was found between HDL-C and ventricular repolarization indexes, our study was the first to show that CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores predict incident AF among dyslipidemic patients, with modest further improvement of performance when low HDL-C levels are included. 5.Even in the setting of a lipid clinic, we confirmed previous data reporting that the majority of patients and especially those at high CV risk, such as those with ASCVD or FH, remain sub-optimally treated in everyday clinical practice. 6. We underlined the imperative need for combination therapies of most potent statins with ezetimibe ± PCSK9 inhibitors to achieve optimal LDL-C levels in clinical practice. In addition, we confirmed that a considerable proportion of patients with ASCVD or FH are eligibile for treatment with PCSK9 inhibitors. 7. We were the first to assess the correlations of apoB with LDL-C and non-HDL-C on the basis of the presense of MetS or DM in combination with TG stratification. In this setting, our study showed that apoB correlation with both LDL-C and non-HDL-C is reduced in individuals with high TG levels and mostly in those with DM or MetS. 8. We confirmed previous evidence arguing that rates of adverse effects caused by statin therapy are actually low in clinical practice, whereas a neutral effect, if not favorable, on renal function was noticed. 9. We underlined that high-intensity statin therapy is associated with a higher risk of incident DM in prediabetic individuals compared with previous results derived from randomized controlled trials. Moreover, we confirmed that ezetimibe has a neutral effect on glucose metabolism. 10. We were the first to demonstrate that atherogenic dyslipidemia increases T2DM risk in statin-treated patients, while its combination with IFG and overweight/obesity dramatically increases the diabetogenic impact of statin therapy. These results could help physicians tailor therapeutic strategies minimizing DM risk before initiating statin therapy. 11. We were the first to show that metabolically healthy obesity does not seem to significantly increase T2DM risk in statin-treated individuals in contrast to metabolically unhealthy non-obesity and especially metabolically unhealthy obesity. Thus, the risk of statin-associated new-onset T2DM may depend mainly on the metabolic rather than obesity status. 12. We confirmed limited evidence arguing for the existence of statin escape phenomenon in clinical practice, although its clinical significance remains uncertain. In this context, patients with larger than anticipated LDL-C reduction should be carefully monitored. 13. We were the first to show a potential interaction between PPIs and statins, that is chronic PPI use may be associated with a modest enhancement in LDL-C lowering efficacy of statins. 14. We confirmed that hyperuricemia increases CKD risk in dyslipidemic individuals treated with statins and reno-protective antihypertensive drugs. 15.We confirmed limited evidence arguing that high HDL-C levels are associated with hyponatremia in dyslipidemic individuals.

Εισαγωγή: Παρά τις διαθέσιμες θεραπείες για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων και τα αυξημένα ποσοστά συνταγογράφησής τους την τελευταία 10ετία, η καρδιαγγειακή νόσος (ΚΑΝ) παραμένει η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκόσμια. Υπάρχουν λίγα δεδομένα σχετικά με τον καρδιαγγειακό και μεταβολικό κίνδυνο σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν θεραπεία στα πλαίσια της καρδιαγγειακής πρόληψης. Σκοπός: Σκοπός μας ήταν να καταγράψουμε τη συχνότητα εμφάνισης ΚΑΝ σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν πολυπαραγοντική θεραπεία και να προσδιορίσουμε τους πιθανούς παράγοντες για τον καρδιαγγειακό και μεταβολικό τους κίνδυνο. Μέθοδοι: Πρόκειται για μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης, στην οποία συμμετείχαν διαδοχικοί ενήλικες ασθενείς με δυσλιπιδαιμία που παρακολουθήθηκαν για ≥3 χρόνια (από το 1999 έως το 2015) στο εξωτερικό ιατρείο Διαταραχών του Μεταβολισμού των Λιπιδίων και Παχυσαρκίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων. Πραγματοποιήσαμε μια πλήρη αξιολόγηση του κλινικού και εργαστηριακού τους προφίλ στην αρχική επίσκεψη, μετά από 6 μήνες και στην πιο πρόσφατη επίσκεψη. Επίσης, καταγράφηκε η θεραπεία τους, με ιδιαίτερη έμφαση στα υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Καταγράψαμε την επίπτωση της ΚΑΝ και εντοπίσαμε τους παράγοντες που σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης ΚΑΝ στους συμμετέχοντες της μελέτης. Διερευνήσαμε και συγκρίναμε την προγνωστική αξία των διαθέσιμων μοντέλων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου σε άτομα χωρίς κολπική μαρμαρυγή (KM) στην αρχική επίσκεψη και αξιολογήσαμε αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των λιπιδαιμικών παραμέτρων και των δεικτών κοιλιακής επαναπόλωσης [διάστημα QTc, διάστημα T peak-to-end (Tpe) και αναλογία Tpe/QT]. Αξιολογήσαμε τα ποσοστά επίτευξης των προτεινόμενων στόχων της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C), αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), καθώς επίσης και τα ποσοστά των ασθενών που ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με αναστολείς της proprotein convertase subtilisin/kexin τύπου 9 (PCSK9). Αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις (r2) της απολιποπρωτεΐνης Β (apoΒ) με την LDL και τη χοληστερόλη των μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (non-HDL-C) σε ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ2) ή μεταβολικό σύνδρομο και σε εκείνους χωρίς ΣΔ2/μεταβολικό σύνδρομο ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα των τριγλυκεριδίων (TGs) (< και >200 mg/dL). Επιπλέον, καταγράψαμε τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τις θεραπείες καρδιαγγειακής πρόληψης, με ιδιαίτερη έμφαση στην υπολιπιδαιμική αγωγή. Συγκρίναμε τη μείωση της LDL-C σε άτομα που λαμβάνουν στατίνη + αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ΡΡΙ) με εκείνα στα οποία χορηγήθηκαν μόνο στατίνη και ερευνήσαμε εάν υπάρχει το φαινόμενο της διαφυγής της δράσης των στατινών στην κλινική πράξη (δηλαδή αύξηση των επιπέδων της LDL-C κατά την πιο πρόσφατη επίσκεψη κατά >10% συγκριτικά με την τιμή στους 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με στατίνη). Διερευνήσαμε τους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) και υπονατριαιμίας στον πληθυσμό της μελέτης μας. Αποτελέσματα: Συνολικά 1,334 άτομα συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη, τα οποία παρακολουθήθηκαν για 6 έτη (4-10 έτη). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης συνταγογραφήθηκε υπολιπιδαιμική αγωγή στην πλειοψηφία των συμμετεχόντων στη μελέτη (94%), με τις στατίνες να αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της (91%), ενώ το 70% ελάμβανε αντιϋπερτασική θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής, 95 άτομα (7%) εμφάνισαν ΚΑΝ. Η επίπτωση της ΚΑΝ στη μελέτη μας ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη μίας ελληνικής μελέτης (ΑΤΤΙΚΗ), αντιπροσωπευτικής του γενικού πληθυσμού (10.4 vs 15.7/1,000 ανθρωπο-έτη, αντίστοιχα). Το ιστορικό ΣΔ2 (HR: 2.09, 95% CI: 1.18-3.70, p <0.001), ΚΑΝ (HR: 2.04, 95% CI: 1.21-3.43, p <0.001) και καπνίσματος (HR: 1.82, 95% CI: 1.17-2.84, p <0.001), καθώς και η ηλικία (HR: 1.07, 95% CI: 1.4-1.9, p <0.001) αποτελούσαν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου. H ROC curve ανάλυση έδειξε ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc έχουν ισχυρή προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΚΑΝ (C-statistic: CHADS2 0.592, p <0.01; CHA2DS2-VASc 0.568, p <0.05), η οποία ωστόσο δεν είναι ανώτερη σε σύγκριση με εκείνες των κλασικών εργαλείων εκτίμησης SCORE και PCE (C-statistic: 0.612, p <0.001 και 0.717, p <0.001, αντίστοιχα). Η ανάλυση Spearman's δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ HDL-C ή άλλων λιπιδίων με τις ηλεκτροκαρδιογραφικές παραμέτρους που μελετήθηκαν. Οι αναλύσεις ROC curve έδειξαν ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc είχαν ισχυρή προγνωστική αξία για την εμφάνιση νέας ΚΜ (C-statistic: CHADS2 0.679, p <0.001, CHA2DS2-VASc 0.698, p <0.001). Μετά την ενσωμάτωση των χαμηλών επιπέδων HDL-C βελτιώθηκε η προγνωστική αξία αυτών των δεικτών για την πρόβλεψη νέας KM (C-statistic 0.690 και 0.707, αντίστοιχα, p <0.001). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των ESC/EAS 2019, οι ασθενείς πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (n=391) εμφάνισαν το χαμηλότερο ποσοστό επίτευξης της LDL-C σε σύγκριση με τους ασθενείς υψηλού (n=457), μέτριου (n=105) και χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (n=47) (7 vs 12 vs 42 vs 70%, αντίστοιχα, p <0.05). Αν τα άτομα αυτά ελάμβαναν στατίνη υψηλής αποτελεσματικότητας σε συνδυασμό με εζετιμίμπη, τα αντίστοιχα ποσοστά θα ήταν 36, 47, 95 και 97% για τους ασθενείς πολύ υψηλού, υψηλού, μέτριου και χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, αντίστοιχα. Σε περίπτωση επιπρόσθετης θεραπείας με αναστολείς της PCSK9, τα αντίστοιχα ποσοστά θα ήταν 69, 79, 100 και 100%, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τις Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες των ACC/AHA 2018, το 46% των ασθενών με ΚΑΝ και το 31% των ατόμων με LDL-C ≥190 mg/dL που ελάμβαναν στατίνη υψηλής αποτελεσματικότητας και εζετιμίμπη θα ήταν υποψήφιοι για θεραπεία με αναστολείς της PCSK9. Σύμφωνα με το κείμενο ομοφωνίας Ελλήνων ειδικών αυτό το ποσοσό θα ήταν χαμηλότερο (22%) για τους ασθενείς που ελάμβαναν εντατική υπολιπιδαιμική θεραπεία και είχαν διαγνωσθεί με ΚΑΝ, ΣΔ2 με βλάβη οργάνου στόχου ή οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) ή είχαν δυσανεξία στις στατίνες. Μεταξύ των ασθενών ηλικίας ≥65 ετών, τα ποσοστά επίτευξης των στόχων της LDL-C (ESC/EAS 2011) ήταν 27, 48 και 62% για τους ασθενείς πολύ υψηλού, υψηλού και μέτριου κινδύνου, αντίστοιχα. Από τους διαβητικούς ασθενείς, το 71% είχε ΑΠ <140/85 mmHg, ενώ το 78% των μη διαβητικών είχε ΑΠ <140/90 mmHg. Υψηλότερο ποσοστό των μη διαβητικών ατόμων ≥65 ετών (86%) είχε ΑΠ <150/90 mmHg. Επίσης, υψηλότερο ποσοστό διαβητικών ≥65 ετών είχε HbA1c <8% έναντι <7% (88% και 47%, αντίστοιχα). Σχεδόν 1 στους 3 μη διαβητικούς και 1 στους 10 διαβητικούς ασθενείς ≥65 ετών είχαν επιτύχει και τους 3 στόχους θεραπείας καρδιαγγειακής πρόληψης. Η συσχέτιση μεταξύ της apoB και της LDL-C ή non-HDL-C ήταν παρόμοια για τα άτομα που είχαν TGs <200 mg/dL. Αν και αυτές οι συσχετίσεις παρέμειναν σημαντικές για τα άτομα με υψηλά επίπεδα TGs (≥200 mg/dL), ο βαθμός συσχέτισης ήταν μειωμένος κυρίως στους ασθενείς με ΣΔ2 ή μεταβολικό σύνδρομο (r2=0.600, p <0.01 για τη συσχέτιση μεταξύ της ΑpοΒ και της LDL-C; r2=0.604, p <0.01 για τη συσχέτιση μεταξύ της ΑpοΒ και της non-HDL-C). Αντίθετα, οι αντίστοιχες συσχετίσεις ήταν ισχυρότερες στους μη διαβητικούς ασθενείς χωρίς μεταβολικό σύνδρομο (r2=0.710 και 0.714, αντίστοιχα, p <0.01). Τα ποσοστά αύξησης των τρανσαμινασών και της κρεατινικής κινάσης ήταν 3% και 1%, ενώ μόνο το 2% των συμμετεχόντων στη μελέτη παρουσίασε μυαλγίες. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ένα ποσοστό ~12% των συμμετεχόντων εμφάνισε νέο ΣΔ2. Παρατηρήθηκε υψηλότερος κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ2 στα άτομα με προδιαβήτη που έλαβαν θεραπεία με στατίνες υψηλής αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με όσους ελάμβαναν στατίνες μέτριας αποτελεσματικότητας (προσαρμοσμένος OR: 2.12, 95% CI: 1.06-4.24, p <0.05) και εκείνους που δεν έλαβαν στατίνη (προσαρμοσμένος OR: 4.90 , 95% CI: 1.16-20.66, p <0.05). Η προσθήκη εζετιμίμπης στη θεραπεία με στατίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 στα άτομα με προδιαβήτη (προσαρμοσμένος OR: 0.89, 95% CI: 0.36-2.22, p >0.05). Σε μια επιπρόσθετη ανάλυση μεταξύ των ατόμων με προδιαβήτη η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία (προσαρμοσμένος OR: 3.44, 95% CI: 1.31-9.04, p=0.01) και ο δείκτης μάζας σώματος >25 Kg/m2 (προσαρμοσμένος OR: 2.54, 95% CI: 1.14-5.66, p <0.05) συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά αναφορικά με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 μεταξύ των μεταβολικά υγιών μη παχύσαρκων ατόμων (MHNO) και των μεταβολικά υγιών παχύσαρκων (ΜΗΟ) ατόμων (προσαρμοσμένος OR: 1.46, 95% CI: 0.76-2.82, p >0.05). Οι μεταβολικά μη υγιείς παχύσαρκοι (MUO) ασθενείς είχαν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 από τους MHNO (προσαρμοσμένος OR: 7.87, 95% CI: 4.02-15.42, p <0.01), τους MHO (προσαρμοσμένος OR: 5.45, 95% CI: 2.47-12.04, p <0.01) και τους μεταβολικά μη υγιείς μη παχύσαρκους (MUNO) ασθενείς (προσαρμοσμένος OR: 2.68, 95% CI: 1.28-5.64, p <0.01). Τα άτομα που έλαβαν στατίνη + PPI είχαν υψηλότερη μείωση της LDL-C κατά 6.4% σε σύγκριση με εκείνα που έλαβαν μόνο στατίνη (p <0.01). Από τα 181 άτομα που συμμετείχαν στην ανάλυση, ένα ποσοστό 31% εμφάνισε το φαινόμενο της διαφυγής της δράσης των στατινών. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (6 έτη, IQR: 4-10), το 11.9% των ασθενών εμφάνισε ΧΝΝ, ενώ η μέση ετήσια μείωση του eGFR ήταν 0.69 mL/min/1.73 m2 (IQR: 0.45-2.33). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα αρχικά επίπεδα ουρικού οξέος (HR: 1.26, 95% CI: 1.09-1.45, p=0.001), το θήλυ φύλο (HR: 1.74, 95% CI: 1.14-2.65, p=0.01), η ηλικία (HR: 1.10, 95% CI: 1.07-1.12, p<0.001), o ΣΔ2 (HR: 1.67, 95% CI: 1.05-2.65, p<0.05), η ΚΑΝ (HR: 1.62, 95% CI: 1.02-2.58, p<0.05), η μειωμένη αρχική νεφρική λειτουργία (eGFR <90 mL/min/1.73 m2) (HR: 2.38, 95% CI: 1.14-4.81, p<0.05) και η μείωση της LDL-C (HR: 0.995, 95% CI: 0.991-0.998, p=0.01) συσχετίστηκαν με την εμφάνιση ΧΝΝ. Αφού συμπεριελήφθησαν οι παράγοντες που προδιαθέτουν για την εμφάνιση υπονατριαιμίας και εκείνοι που σχετίσθηκαν με την υπονατριαιμία στις μονοπαραγοντικές μας αναλύσεις, η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα HDL-C συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπονατριαιμίας (προσαρμοσμένος HR: 1.02, 95% CI: 1.01-1.04, p<0.01).Συμπεράσματα: 1. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι η επίπτωση της ΚΑΝ δυσλιπιδαιμικών ασθενών υψηλού κινδύνου που ελάμβαναν εντατική αγωγή ήταν παρόμοια με την αντίστοιχη των ατόμων που συμμετείχαν σε μια ελληνική μελέτη (ΑΤΤΙΚΗ), αντιπροσωπευτική του γενικού πληθυσμού.2. Ο ΣΔ, το κάπνισμα, η ηλικία και το προηγούμενο ιστορικό ΚΑΝ αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες εμφάνισης ΚΑΝ σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς που λαμβάνουν εντατική αγωγή στα πλαίσια της καρδιαγγειακής πρόληψης. 3. Επιβεβαιώθηκε ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc εμφανίζουν ισχυρή προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΚΑΝ σε δυσλιπιδαιμικά άτομα χωρίς ΚΜ, χωρίς ωστόσο να είναι ανώτεροι από τους κλασικούς δείκτες SCORE και PCE. 4. Παρά το γεγονός ότι δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ των δεικτών της κοιλιακής επαναπόλωσης με τις λιπιδαιμικές παραμέτρους, η μελέτη μας είναι η πρώτη που έδειξε ότι οι δείκτες CHADS2 και CHA2DS2-VASc προβλέπουν την εμφάνιση ΚΜ σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς, με περαιτέρω μικρή βελτίωση της απόδοσής τους όταν λαμβάνονται υπόψη και τα χαμηλά επίπεδα της HDL-C. 5.Επιβεβαιώσαμε ότι ακόμη και σε ένα εξειδικευμένο ιατρείο, η πλειοψηφία των ασθενών και ιδιαίτερα εκείνων με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως οι ασθενείς με ΚΑΝ ή FH, παραμένουν ανεπαρκώς θεραπευμένοι στην καθημερινή κλινική πρακτική. 6. Υπογραμμίσαμε την επιτακτική ανάγκη χορήγησης συνδυασμού ισχυρότερων στατινών με εζετιμίμπη με ή χωρίς αναστολείς της PCSK9 για την επίτευξη των βέλτιστων επιπέδων της LDL-C στην καθημερινή κλινική πρακτική και επιβεβαιώσαμε ότι ένα υψηλό ποσοστό ασθενών με ΚΑΝ ή FH είναι υποψήφιοι για αγωγή με PCSK9 αναστολείς. 7. Είμαστε οι πρώτοι που διερευνήσαμε τις συσχετίσεις της apoB με την LDL-C και non-HDL σε άτομα με ΣΔ2/μεταβολικό σύνδρομο ανάλογα με τα επίπεδα των TG και δείξαμε ότι μειώνονται εξίσου οι 2 συσχετίσεις στα άτομα με αυξημένα TG και κυρίως σε εκείνα με ΣΔ2/μεταβολικό σύνδρομο. 8. Επιβεβαιώσαμε τη βιβλιογραφία που υποστηρίζει ότι το ποσοστό των ανεπιθύμητων παρενεργειών από τη χορήγηση στατινών είναι χαμηλό στην κλινική πράξη. Επιπρόσθετα, φάνηκε ότι η πολυπαραγοντική θεραπεία έχει ουδέτερη, αν όχι προστατευτική επίδραση στην αναμενόμενη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο των ετών. 9. Επισημάναμε ότι η θεραπεία με στατίνη υψηλής αποτελεσματικότητας συσχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 στα προδιαβητικά άτομα συγκριτικά με τα αντίστοιχα δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Επιπρόσθετα, επιβεβαιώσαμε ότι η εζετιμίμπη έχει ουδέτερη επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. 10. Η παρούσα μελέτη έδειξε για πρώτη φορά ότι η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία αυξάνει τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔ2 σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη, ενώ ο συνδυασμός της με τον προδιαβήτη και αυξημένο σωματικό βάρος αυξάνει δραματικά την διαβητογόνο επίδραση των στατινών. 11. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που έδειξε ότι η μεταβολικά υγιής παχυσαρκία δεν φαίνεται να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 σε άτομα που λαμβάνουν στατίνη, σε αντίθεση με τη μεταβολικά μη υγιή μη παχυσαρκία και ιδιαίτερα τη μεταβολικά μη υγιή παχυσαρκία. Πιθανά η παρουσία μεταβολικών διαταραχών και όχι το βάρος καθεαυτό σχετίζονται με την εμφάνιση νέου ΣΔ2 σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνη. 12. Επιβεβαιώθηκαν τα λίγα δεδομένα για το φαινόμενο της διαφυγής της δράσης των στατινών, αν και η κλινική του σημασία παραμένει άγνωστη. Έτσι, ασθενείς με αρχικά μεγάλη μείωση της LDL-C αμέσως μετά την έναρξη της αγωγής πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για το ενδεχόμενο αυτό. 13.Επισημάνθηκε για πρώτη φορά η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ των PPIs και των στατινών που οδηγεί στην ήπια ενίσχυση της υπολιπιδαιμικής δράσης. 14.Επιβεβαιώθηκε ότι η υπερουριχαιμία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ σε άτομα με δυσλιπιδαιμία που λαμβάνουν στατίνες και αντιϋπερτασικά φάρμακα.15. Η παρούσα μελέτη επιβεβαίωσε την περιορισμένη βιβλιογραφία που υποστηρίζει ότι τα υψηλά επίπεδα της HDL-C συσχετίζονται με την εμφάνιση υπονατριαιμίας σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία.