Μελέτη διαταραχών πήξης του αίματος σε ασθενείς με ηπατικά νοσήματα

Abstract

Liver cirrhosis is frequently accompanied by profound hemostatic abnormalities. A causal relationship between prolongation of the conventional coagulation tests, such as the prothrombin time (PT) or INR and the activated partial thromboplastin time (APTT), and the risk of bleeding in patients with cirrhosis has been for long time taken for granted though has never been proved. Accordingly, it was widely accepted that these patients were self-anticoagulated and thus protected from thrombotic events. Accumulated evidence, however, indicates that cirrhosis should be no longer considered a hypocoagulable state. Recent findings demonstrated that thrombin generation (TG) is fully preserved or even increased in patients with cirrhosis provided that platelet numbers are sufficient (>60 X109/L) to support the normal TG elicited by plasma. It has also been shown that patients with cirrhosis display a procoagulant imbalance that may be detected by measuring low levels of factors II, V, AT, and PC and high levels of VIII and VIII/PC ratio and is consistent with a state of hypercoagulability. Notably, high levels of vWF, a glycoprotein with major role in platelet aggregation, have been found in patients with cirrhosis thus compensating for deceased number and function of platelets. These findings are in keeping with earlier observations that patients with cirrhosis are not protected from hypercoagulant events, such as portal vein thrombosis (PVT) or other deep venous thromboses, despite their substantial prolongation of conventional coagulation times. Yet, no study has investigated the direct relationship between thrombotic potential and clinical outcome in cirrhotic patients. Consequently, we investigated the magnitude of hypercoagulability in thrombocytopenic patients with cirrhosis of graded severity and patients with chronic liver disease without cirrhosis, as well as the impact of hypercoagulability on the development of portal hypertension-related complications, PVT, and prediction of survival in patients with cirrhosis. Ninty-three patients with liver cirrhosis (Child-Pugh class A/B/C:31/31/31) and thrombocytopenia (platelet count <150X109/L), 40 patients with chronic viral hepatitis without cirrhosis, and 40 healthy subjects were studied. INR, APTT, fibrinogen, procoagulant factors (FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII), factors related to promotion of hemostasis such as thrombin-antithrombin complexes as TG marker, D-dimers, natural anticoagulant factors (AT, PC, PS), vWF, and VIII/PC ratio were measured in all patients and healthy subjects. Liver disease severity in patients with cirrhosis was evaluated by the Child-Pugh class and the model for end-stage-liver disease (MELD). Eighty-one of 93 patients with platelet count >60X109/L (Child-Pugh class A/B/C:27/27/27) were studied in Protocol A which analyzed INR, APTT, fibrinogen, TAT, D-dimers, AT, PC, PS and MELD. All 93 patients were included in Protocol B which analyzed FII, FV, FVIII, AT, PC, vWF, FVIII/PC ratio, and MELD. Two different multivariate analyses were performed in both Protocols: Model 1, which did not include MELD, and Model 2, which included MELD. In Protocol A, INR was not analyzed concurrently with MELD in Model 2. Our observations strongly suggest a rebalanced hemostatic system in cirrhosis in favour of hypercoagulability. Patients with cirrhosis and high TAT levels, vWF levels and VIII/PC ratio are more likely to develop clinical complications, such as ascites, VB and PVT, and have increased mortality. Measuring the abovementioned parameters could enable risk stratification in patients with cirrhosis and consequently the institution of preventive strategies, which in turn might contribute to improved clinical outcomes.

Η κίρρωση χαρακτηρίζεται από σημαντικές αιμοστατικές διαταραχές. Μία αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της παράτασης των συμβατικών δοκιμασιών πηκτικότητας, όπως ο χρόνος προθρομβίνης ή το INR και ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ) με τον αιμορραγικό κίνδυνο σε ασθενείς με κίρρωση είχε για πολλά έτη θεωρηθεί δεδομένη αν και δεν αποδείχτηκε ποτέ. Κατά συνέπεια, έγινε ευρέως αποδεκτό ότι οι κιρρωτικοί ασθενείς αυτοπροστατεύονται από θρομβωτικά γεγονότα. Πολλά στοιχεία, ωστόσο, τα τελευταία έτη δείχνουν ότι η κίρρωση δεν θα πρέπει να θεωρείται πλέον μία υποπηκτική κατάσταση. Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι η παραγωγή θρομβίνης διατηρείται πλήρως ή αυξάνεται σε κιρρωτικούς ασθενείς εφόσον ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι >60Χ109/L καθώς άνω αυτού του ορίου το πλάσμα υποστηρίζει επαρκώς την παραγωγή θρομβίνης. Έχει επίσης δημοσιευτεί ότι οι κιρρωτικοί ασθενείς παρουσιάζουν διαταραχή της προπηκτικής ισορροπίας υπέρ της υπερπηκτικότητας όπως φαίνεται από τα χαμηλά επίπεδα των παραγόντων ΙΙ, V, VII, της αντιθρομβίνης και της πρωτείνης C και τις υψηλές τιμές του παράγοντα VIII και του λόγου παράγοντας VIII/πρωτείνη C. Είναι αξιοσημείωτο ότι υψηλά επίπεδα του παράγοντα von Willebrand (vWF) έχουν βρεθεί σε ασθενείς με κίρρωση τα οποία μπορούν να αντιρροπήσουν τον μειωμένο αριθμό και την διαταραχή λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων. Αυτά τα ευρήματα συμβαδίζουν με παρατηρήσεις των τελευταίων ετών ότι οι κιρρωτικοί ασθενείς δεν προστατεύονται από υπερπηκτικά γεγονότα, όπως θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (ΘΠΦ) ή άλλες εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις παρά την σημαντική παράταση των συμβατικών χρόνων πήξεως. Ωστόσο, η άμεση συσχέτιση του θρομβωτικού δυναμικού με την κλινική έκβαση σε κιρρωτικούς ασθενείς δεν έχει έως τώρα μελετηθεί. Συνεπώς, στην παρούσα αιμοστατική μελέτη διερευνήσαμε τον βαθμό της υπερπηκτικότητας σε θρομβοπενικούς ασθενείς με κίρρωση διαβαθμούμενης βαρύτητας και ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο χωρίς κίρρωση, όπως επίσης την συσχέτιση της υπερπηκτικότητας με επιπλοκές σχετιζόμενες με την πυλαία υπέρταση, την ΘΠΦ και την θνητότητα. Ενενήντα-τρεις ασθενείς με κίρρωση (Child-Pugh class A/B/C: 31/31/31) και θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <150Χ109/L), 40 ασθενείς με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα χωρίς κίρρωση και 40 υγιή άτομα μελετήθηκαν. Σε όλους τους ασθενείς και τα υγιή άτομα εκτιμήθηκαν τα εξής: INR, APTT, ινωδογόνο, προπηκτικοί παράγοντες (II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII), παράγοντες που ευνοούν την αιμόσταση όπως συμπλέγματα θρομβίνης-αντιθρομβίνης (ΤΑΤ) ως δείκτη παραγωγής θρομβίνης, D-διμερή, φυσικοί αντιπηκτικοί παράγοντες (αντιθρομβίνη, πρωτείνη C, πρωτείνη S), ο vWF και ο λόγος VIII/πρωτείνη C. Η βαρύτητα της κίρρωσης εκτιμήθηκε με την κατάταξη κατά Child-Pugh και το model for end-stage liver disease (MELD). Ογδόνταένας από τους 93 ασθενείς με αριθμός αιμοπεταλίων >60Χ109/L (Child-Pugh class A/B/C: 27/27/27) μελετήθηκαν στο Πρωτόκολλο Α το οποίο ανέλυσε την συμμετοχή των εξής παραγόντων στην κλινική έκβαση: INR, APTT, ινωδογόνο, συμπλέγματα ΤΑΤ, D-διμερή, αντιθρομβίνη, πρωτείνη C, πρωτείνη S, και MELD. Όλοι οι ασθενείς (93) μελετήθηκαν στο Πρωτόκολλο Β το οποίο ανέλυσε την συμμετοχή των εξής παραγόντων στην κλινική έκβαση: παράγοντες II, V, και VIII, αντιθρομβίνη, πρωτείνη C, vWF, τον λόγο VIII/πρωτείνη C και το MELD. Δύο μοντέλα πολυπαραγοντικής ανάλυσης εφαρμόστηκαν και στα δύο πρωτόκολλα: το μοντέλο 1, το οποίο δεν συμπεριέλαβε το MELD, και το μοντέλο 2 το οποίο συμπεριέλαβε το MELD. Στο Πρωτόκολλο Α, το INR δεν συμμετείχε στην πολυπαραγοντική ανάλυση ταυτόχρονα με το MELD στο Model 2 . Οι παρατηρήσεις μας δείχνουν ότι μία αναδιαμόρφωση της αιμοστατικής ισορροπίας υπέρ της υπερπηκτικότητας συμβαίνει στην κίρρωση. Οι κιρρωτικοί ασθενείς με υψηλά επίπεδα συμπλεγμάτων ΤΑΤ και vWF και υψηλές τιμές του λόγου παράγοντας VIII/πρωτείνη C έχουν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν επιπλοκές όπως ασκίτης, κιρσορραγία ή ΘΠΦ κι έχουν υψηλότερη θνητότητα. Η μέτρηση των ανωτέρω παραμέτρων θα μπορoούσε να συμβάλλει στην διαβάθμιση κινδύνου των κιρρωτικών ασθενών όσον αφορά την κλινική τους έκβαση και συνεπώς στην ανάπτυξη ανάλογων θεραπευτικών στρατηγικών.